Qlaira ®

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Anticonceptivo oral

(Valerato de estradiol/Dienogest)

COMPOSICIÓN:

Cada envase calendario (28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS) contiene en el orden siguiente: 2 comprimidos de color amarillo oscuro, con principio activo, cada uno tiene 3 mg de valerato de estradiol; 5 comprimidos de color rojo, con principios activos, cada uno con 2 mg de valerato de estradiol y 2 mg de dienogest; 17 comprimidos de color amarillo claro, con principios activos, cada uno con 2 mg de valerato de estradiol y 3 mg de dienogest; 2 comprimidos de color rojo oscuro, con principio activo, cada uno con 1 mg de valerato de estradiol; 2 comprimidos placebo de color blanco.

Excipientes:

• Comprimidos activos: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de maíz pregelatinizado, povidona 25, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6.000, talco, dióxido de titanio (E171, C.I. 77891), pigmento amarillo de óxido de hierro (E172, C.I. 77 492) y/o pigmento rojo de óxido de hierro (E172, C.I. 77 491) c.s.

• Comprimidos placebos: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona 25, estearato de magnesio, hipromelosa, talco, dióxido de titanio c.s.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Anovulatorio.

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: Anticoncepción oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Los anticonceptivos orales combinados (AOC) inhiben la ovulación por múltiples mecanismos, siendo los principales la supresión de los niveles plasmáticos de las gonadotrofinas hipofisarias LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona folículo estimulante) y la inhibición del pico de LH, que se produce en la mitad del ciclo menstrual. Además, al espesar el moco cervical, los AOC dificultan el paso de los espermatozoides a través del cuello uterino.

Los AOC tienen acción farmacológica sobre una gran variedad de tejidos que presentan receptores para estrógenos y progesterona, tanto ginecológicos (mama, vagina, miometrio, endometrio, etc.) como extraginecológicos (SNC, hueso, riñón, hígado, piel, etc.).

Además de la protección anticonceptiva, hay evidencia de un menor riesgo reducido de cáncer de endometrio y de cáncer de ovario. Asimismo, se ha demostrado que los AOC de dosis más altas (0,05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad mamaria benigna y embarazo ectópico. Está pendiente de confirmar si esto también aplica a los AOC que contienen valerato de estradiol.

En un estudio clínico comparativo, el porcentaje de mujeres que experimentan sangrado intracíclico fue de 10 a 18% por ciclo entre las mujeres que utilizaban QLAIRA®, en comparación con el 10 al 17% por ciclo entre las mujeres bajo tratamiento con el comparador (0,020 mg de etinilestradiol y 0,100 mg de levonorgestrel). El uso de QLAIRA® se asoció con un sangrado menstrual más corto y más ligero así como una reducción general en días de sangrado frente al comparador.

El estrógeno en QLAIRA® es valerato de estradiol, un profármaco del 17ß-estradiol natural humano (1 mg de valerato de estradiol corresponde a 0,76 mg de 17 ß-estradiol). Por tanto, el componente estrogénico usado en este AOC es diferente de los estrógenos generalmente usados en los AOC que son los estrógenos sintéticos etinilestradiol o su precursor mestranol, que contienen un grupo etinil en posición 17 alfa. Este grupo es responsable de la alta estabilidad metabólica, pero también de los mayores efectos hepáticos.

QLAIRA® tiene efectos hepáticos menores en comparación con un AOC trifásico que contenga EE/LNG. Se demostró que era menor el impacto en las concentraciones de SHBG y en los parámetros de la coagulación. En combinación con dienogest, el valerato de estradiol ocasiona un aumento de la HDL, mientras que las concentraciones del colesterol de las LDL están ligeramente disminuidas.

Dienogest es un progestágeno potente oral y parenteralmente que tiene además efectos antiandrogénicos parciales. Sus propiedades estrogénicas, antiestrogénicas y androgénicas son insignificantes. Como resultado de la estructura química especial, se obtiene un espectro farmacológico de acción que combina las ventajas más importantes de los 19-nor progestágenos y de los derivados de la progesterona. Se investigó la histología endometrial en un subgrupo pequeño de mujeres en un estudio clínico después de 20 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales. Los resultados eran acordes con los cambios endometriales típicos descritos para los AOC que contienen EE.

Propiedades farmacocinéticas

• Dienogest:

– Absorción: El dienogest administrado oralmente es absorbido rápida y casi completamente. Las concentraciones séricas máximas de 90,5 ng/ml se alcanzan en aproximadamente 1 hora después de la administración oral del comprimido de QLAIRA® que contiene 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest. La biodisponibilidad es aproximadamente 91%. La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1-8 mg.

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción de dienogest.

– Distribución: Una fracción relativamente alta de 10% de dienogest circulante está presente en forma libre, con aprox. el 90% estando unido no específicamente a la albúmina. Dienogest no se une a las proteínas transportadoras específicas SHBG y CBG. Por tanto, no hay posibilidad de que la testosterona sea desplazada de su unión a la SHBG ni el cortisol de su unión a la CBG. En consecuencia, es improbable cualquier influencia en los procesos de transporte fisiológico de los esteroides endógenos. El volumen de distribución en estado estable (Vd,ss) de dienogest es 46 l después de la administración intravenosa de 85 µg de 3H-dienogest.

– Metabolismo: Dienogest es metabolizado casi completamente por las rutas conocidas del metabolismo de los esteroides (hidroxilación, conjugación), con la formación de metabolitos endocrinológicamente inactivos en su mayoría. Los metabolitos son excretados muy rápidamente, de modo que el dienogest inalterado en el plasma es la fracción dominante.

La depuración total después de la administración intravenosa de 3H-dienogest se calculó en 5,1 l/h.

– Eliminación: La vida media plasmática de dienogest es aproximadamente 11 horas. Dienogest se excreta en forma de metabolitos con una relación urinaria a fecal de aproximadamente 3:1 después de la administración oral de 0,1 mg/kg. Después de la administración oral, el 42% de la dosis se elimina en las primeras 24 h y el 63% en 6 días por excreción renal. Un 86% de la dosis se excreta en forma combinada por orina y heces después de 6 días.

– Condiciones de estado estable: La farmacocinética de dienogest no es influenciada por las concentraciones de SHBG. El estado estable se alcanza después de 3 días de la misma dosis de 3 mg de dienogest en combinación con 2 mg de valerato de estradiol. Las concentraciones séricas mínimas, máximas y promedio de dienogest en estado estacionario son 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml y 33,7 ng/ml, respectivamente. La tasa media de acumulación del ABC (0-24h) se determinó que era 1,24.

• Valerato de estradiol:

– Absorción: El valerato de estradiol es absorbido completamente después de la administración oral. La escisión a estradiol y ácido valérico ocurre durante la absorción por la mucosa intestinal o en el transcurso del primer paso hepático. Esto da lugar a estradiol y sus metabolitos estrona y estriol. Concentraciones séricas máximas de estradiol de 70,6 pg/ml se alcanzaron entre 1,5 y 12 horas después de la ingestión única del comprimido que contiene 3 mg de valerato de estradiol el día 1.

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción de valerato de estradiol.

– Metabolismo: El ácido valérico sufre un metabolismo muy rápido. Después de la administración oral, aproximadamente el 3% de la dosis es directamente biodisponible como estradiol. El estradiol sufre un amplio efecto de primer paso y una parte considerable de la dosis administrada se metaboliza desde su paso por la mucosa gastrointestinal. Junto con el metabolismo presistémico en el hígado, aproximadamente el 95% de la dosis administrada oralmente es metabolizada antes de entrar en la circulación sistémica. Los metabolitos principales son estrona, sulfato de estrona y glucurónido de estrona.

– Distribución: En suero el 38% de estradiol está unido a la SHBG, 60% a la albúmina y 2-3% circula en forma libre. El estradiol puede inducir ligeramente las concentraciones séricas de SHBG de un modo dependiente de la dosis. El día 21 del ciclo de tratamiento, la SHBG era aproximadamente 148% de la basal y disminuyó hasta aproximadamente 141% de la basal el día 28 (fin de la fase placebo). Un volumen aparente de distribución de aproximadamente 1,2 l/kg se determinó después de la administración IV.

– Eliminación: La vida media plasmática del estradiol circulante es aproximadamente 90 minutos. Sin embargo, después de la administración oral la situación difiere. Debido al gran reservorio circulante de glucurónidos y sulfatos de estrógenos, así como a la recirculación enterohepática, la vida media terminal del estradiol después de la administración oral representa un parámetro compuesto que es dependiente de todos estos procesos y está en el rango de alrededor de 13-20 h.

El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, siendo excretado en las heces aproximadamente el 10%.

– Condiciones de estado estable: La farmacocinética del estradiol está influenciada por las concentraciones de SHBG. En las mujeres jóvenes, las concentraciones plasmáticas medidas de estradiol son una combinación del estradiol endógeno y del estradiol generado a partir de QLAIRA®. Durante la fase de tratamiento de 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest, las concentraciones séricas máximas y promedio de estradiol en estado estable son 66,0 pg/ml y 51,6 pg/ml, respectivamente. Durante todo el ciclo de 28 días, se mantuvieron concentraciones mínimas estables de estradiol que oscilaban entre 28,7 pg/ml y 64,7 pg/ml.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Cómo tomar QLAIRA®: Si se toman correctamente, los anticonceptivos orales combinados tienen una tasa de falla de aproximadamente 1% por año. Esta tasa de falla puede aumentar en caso de olvido o toma incorrecta de la píldora.

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario. Los comprimidos se tomarán de forma continua. Debe tomarse un comprimido al día durante 28 días consecutivos. El envase posterior se empezará el día después del último comprimido del envase calendario anterior. El sangrado por privación suele dar comienzo durante la toma de los últimos comprimidos de un envase calendario y es posible que no haya terminado cuando corresponda empezar el siguiente envase. En algunas mujeres, el sangrado empieza después de haber tomado los primeros comprimidos del nuevo envase calendario.

Cómo empezar a tomar QLAIRA®:

• Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior).

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual).

• Si antes se ha usado un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado/AOC), anillo vaginal o parche transdérmico.

La mujer debe comenzar con QLAIRA® el día después del último comprimido activo (el último comprimido que contiene los principios activos) de su AOC anterior. Si ha usado antes un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debe comenzar la toma de QLAIRA® el día que se retire el anillo o el parche.

• Para sustituir un método a base de progestágeno solo (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) liberador de progestágeno.

La mujer puede sustituir la minipíldora cualquier día (si se trata de un implante o de un SIU, el mismo día de su retiro; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe aconsejar que utilice un método de barrera durante los 9 primeros días de toma de comprimidos.

• Tras un aborto espontáneo en el primer trimestre.

La mujer puede empezar de inmediato. Al hacerlo, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Tras el parto o un aborto espontáneo en el segundo trimestre.

Para mujeres lactantes, ver Embarazo y lactancia.

Se aconsejará a la mujer que empiece a tomar la medicación el día 21 a 28 después del parto o del aborto espontáneo en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 9 primeros días de la toma de comprimidos. No obstante, si la mujer ya ha tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido: Se pueden ignorar los comprimidos placebo (blancos) olvidados. Sin embargo, deben desecharse para evitar una prolongación no intencionada del intervalo entre la toma de comprimidos activos.

Los siguientes consejos sólo se refieren al olvido en la toma de comprimidos activos:

• La protección anticonceptiva no disminuye si la toma de un comprimido se retrasa menos de 12 horas. En tal caso, la mujer debe tomar el comprimido en cuanto se de cuenta del olvido y ha de seguir tomando los siguientes comprimidos a las horas habituales.

• Si la toma de un comprimido se retrasa más de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente continúe tomando los comprimidos a su hora habitual.

• Dependiendo del día del ciclo en el que se haya olvidado el comprimido (ver la tabla siguiente para detalles), tienen que tomarse medidas anticonceptivas adicionales (p. ej., un método de barrera como un preservativo) conforme a los principios siguientes:

Tabla 1. Principios a seguir sobre las píldoras olvidadas

DÍA

Color
Contenido de valerato de estradiol (VE)/dienogest (DNG)

Principios a seguir si se olvida un comprimido durante más de 12 horas:

1 – 2

Comprimidos de color amarillo oscuro (3,0 mg de VE)

• Tomar inmediatamente el comprimido olvidado y el comprimido siguiente como siempre (incluso si esto significa tomar dos comprimidos el mismo día).

• Continuar con la toma de comprimidos de manera regular.

• Anticoncepción adicional durante los próximos 9 días.

3 - 7

Comprimidos de color rojo medio (2,0 mg de VE + 2,0 mg de DNG)

8 – 17

Comprimidos de color amarillo claro (2,0 mg de VE + 3,0 mg de DNG)

18 – 24

Comprimidos de color amarillo claro (2,0 mg de VE + 3,0 mg de DNG)

• Desechar el envase calendario actual y comenzar inmediatamente con la primera píldora de un envase calendario nuevo.

• Continuar con la toma de comprimidos de manera regular.

• Anticoncepción adicional durante los próximos 9 días.

25 – 26

Comprimidos de color rojo oscuro (1,0 mg de VE)

• Tomar inmediatamente el comprimido olvidado y el comprimido siguiente como siempre (incluso si esto significa tomar dos comprimidos el mismo día).

• No es necesaria anticoncepción adicional.

27-28

Comprimidos blancos (placebos)

• Desechar el comprimido olvidado y continuar la toma de comprimidos como siempre.

• No es necesaria anticoncepción adicional.

No se deben de tomar más de dos comprimidos el mismo día.

Si una mujer ha olvidado comenzar un envase calendario nuevo o si ha olvidado uno o más comprimidos durante los días 3-9 del envase calendario, puede estar embarazada (siempre que haya tenido relaciones sexuales en los 7 días anteriores al olvido). Cuantos más comprimidos se olviden (especialmente los que contienen los dos principios activos combinados en los días 3-24) y cuanto más cerca se esté de la fase de comprimidos placebo, tanto mayor es el riesgo de un embarazo.

Si la mujer olvidó tomar comprimidos y después no tiene sangrado por privación al final del envase calendario/comienzo del nuevo envase calendario, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales: En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido activo, se deberán seguir los consejos para el caso en que se haya olvidado la toma de comprimidos que se recogen en la sección “Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido”. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, tomar el comprimido o comprimidos adicionales que necesite de otro envase.

CONTRAINDICACIONES

No se deben emplear anticonceptivos orales combinados (AOC) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas por primera vez durante su empleo.

• Presencia o antecedentes de episodios trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio) o de un accidente cerebrovascular.

• Presencia o antecedentes de patologías que predisponen a una trombosis (p. ej., ataque isquémico transitorio, angina de pecho).

• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.

• Diabetes mellitus con compromiso vascular.

• La presencia de uno o de múltiples factores de riesgo grave(s) de trombosis arterial o venosa también puede constituir una contraindicación (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Presencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia severa.

• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática severa en tanto que los valores de la función hepática no hayan retornado a la normalidad.

• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Tumores malignos, conocidos o sospechados, influenciados por esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o de las mamas).

• Hemorragia vaginal de causa desconocida.

• Embarazo conocido o sospechado.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Advertencias: Si alguna de las condiciones/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, deben valorarse los beneficios del uso de AOC frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular, y comentarlos con ella antes que decida comenzar a usar el producto. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo del AOC.

No hay estudios epidemiológicos sobre los efectos de los AOC con estradiol/valerato de estradiol. Las siguientes advertencias y precauciones se deducen de datos clínicos y epidemiológicos de AOC con EE. No se sabe si estas advertencias y precauciones se aplican a QLAIRA®.

• Trastornos circulatorios: Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC con EE y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente.

Durante el empleo de todos los AOC, puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de presentar tromboembolismo venoso es más alto durante el primer año en el cual la mujer emplea un AOC. La incidencia aproximada de TEV en usuarias de AO con estrógenos a dosis bajas (<0,05 mg de etinilestradiol) es de hasta 4 por 10 000 mujeres-año, frente a 0,5-3 por 10 000 mujeres-año en las mujeres no usuarias de AO. La incidencia de TEV asociada al embarazo es de 6 por 10 000 mujeres embarazadas-año.

Se desconoce actualmente el riesgo de TEV durante el uso de QLAIRA®.

Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC.

Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular pueden incluir: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de inicio repentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial o completa; diplopía; alteraciones del habla o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales; debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un lado o una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen “agudo”.

El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores:

– Edad.

– Tabaquismo (cuánto mas se fume y mas edad se tiene, el riesgo aumenta más, especialmente en mujeres mayores de 35 años).

– Antecedentes familiares positivos (p. ej., tromboembolismo venoso o arterial en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista para asesoramiento antes de tomar la decisión de usar cualquier AOC.

– Obesidad (índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2).

– Dislipoproteinemia.

– Hipertensión arterial.

– Migraña.

– Valvulopatía cardiaca.

– Fibrilación auricular.

– Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver Embarazo y lactancia).

Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico-hemolítico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.

Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC.

Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina III, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Al considerar la relación riesgo/beneficio, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embarazo es mayor que el asociado al uso de AOC de dosis bajas (<0,05 mg de etinilestradiol).

• Tumores: El factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer cervical lo constituye la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han señalado que el empleo a largo plazo de AOC puede contribuir adicionalmente a este aumento del riesgo, pero sigue debatiéndose hasta qué punto este hallazgo es atribuible a factores de confusión, p. ej.: tamizaje cervical y conducta sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.

Según un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre causalidad. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama que se diagnostican en mujeres que han utilizado AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado.

En usuarias de AOC se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

• Otras condiciones: Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando lo considere apropiado, puede reiniciar el AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores de presión normales.

Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico-hemolítico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC.

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de dosis bajas (que contengan <0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente.

Se ha asociado el empleo de AOC con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen AOC.

Examen/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con AOC es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiándose por las contraindicaciones y las advertencias, y estos deben repetirse periódicamente. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecer contraindicaciones (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc.) o factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vez durante el empleo de los AOC. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las recomendaciones prácticas establecidas y adaptarse a la situación individual de cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por el VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia: La eficacia de los AOC puede disminuir p. ej., si la mujer olvida tomar los comprimidos activos (ver Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido), en caso de trastornos gastrointestinales durante la toma de los comprimidos activos (ver Consejos en caso de trastornos gastrointestinales) o si toma medicación concomitante (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Control del ciclo: Todos los AOC pueden dar lugar a sangrados irregulares (manchado o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier sangrado irregular sólo tendrá sentido tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas medidas diagnósticas apropiadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Estas pueden incluir el legrado.

Es posible que en algunas mujeres no se produzca hemorragia por privación durante la fase de comprimidos de placebo. Si ha tomado el AOC siguiendo las instrucciones que se describen en la sección Posología y forma de administración, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado el AOC siguiendo estas instrucciones antes del primer sangrado por privación que falta o si no se presentan dos hemorragias por privación de manera consecutiva, se debe descartar un embarazo antes de seguir usando AOC.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos de otros medicamentos sobre QLAIRA®:

Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros fármacos pueden producir hemorragia por disrupción y/o falla del anticonceptivo oral. Se han comunicado las siguientes interacciones en la literatura para los AOC:

• Inductores o inhibidores enzimáticos (CYP3A4) individuales:

– Sustancias con propiedades inductoras enzimáticas: Pueden presentarse interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo que produce un aumento de la depuración de las hormonas sexuales (p. ej., fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contengan Hypericum perforatum - hierba de San Juan).

También se ha informado que los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (p. ej., nevirapina), así como las combinaciones de ellos, pueden potencialmente afectar el metabolismo hepático.

– Interferencia con la circulación enterohepática: En algunos informes clínicos se sugiere que la circulación enterohepática de los estrógenos puede disminuir cuando se administran algunos antibióticos, los cuales pueden reducir las concentraciones de estradiol (p. ej.: penicilinas, tetraciclinas).

– Sustancias con propiedades inhibidoras enzimáticas: Dienogest es un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se estudió el efecto del inductor del CYP 3A4 rifampicina en mujeres posmenopáusicas sanas. La coadministración de rifampicina con comprimidos de valerato de estradiol/dienogest produjo una disminución significativa de las concentraciones en estado estable y de las exposiciones sistémicas de dienogest y estradiol. La exposición sistémica de dienogest y estradiol en estado estable, medida por el ABC (0-24 h), disminuyó en 83% y 44%, respectivamente.

Los inhibidores conocidos del CYP3A4 como antifúngicos azólicos, cimetidina, verapamilo, macrólidos, diltiazem, antidepresivos y jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dienogest.

Las concentraciones plasmáticas de estradiol y dienogest en estado estable aumentaron en un estudio que investigó el efecto de los inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, eritromicina). La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor, produjo un aumento del 186% del ABC (0-24 h) en estado estable para dienogest y un aumento del 57% para estradiol. Cuando se coadministró con eritromicina, un inhibidor de moderada potencia, el ABC (0-24h) de dienogest y estradiol en estado estable aumentaron un 62% y 33%, respectivamente.

Efectos de QLAIRA® en otros medicamentos: Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de determinados fármacos (p. ej., lamotrigina) y pueden ocasionar concentraciones tisulares y plasmáticas aumentadas o disminuidas. Sin embargo, en base a los datos in vitro, la inhibición de las enzimas del CYP por QLAIRA®, a la dosis terapéutica, es poco probable.

Nota: Debe consultarse la información para prescribir de los medicamentos concomitantes, para identificar interacciones potenciales.

Otras interacciones:

• Pruebas de laboratorio: El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro los límites normales del laboratorio.

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelan la existencia de un riesgo especial para el ser humano, con base en los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Embarazo y lactancia:

• Embarazo: QLAIRA® no esta indicado durante el embarazo. Si la mujer queda embarazada durante el tratamiento con QLAIRA®, deberá interrumpirse su administración. No obstante, estudios epidemiológicos realizados a gran escala con AOC con EE no han revelado un riesgo aumentado de defectos de nacimiento en hijos de madres que emplearon AOC antes del embarazo ni de efectos teratogénicos cuando se tomaron AOC inadvertidamente durante la fase inicial de la gestación.

• Lactancia: La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición; por lo tanto no se recomienda el empleo de AOC hasta tanto la madre no haya suspendido completamente la lactación. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden eliminar por la leche, pero no hay evidencia de que esto afecte adversamente la salud del lactante.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se han observado efectos.

EVENTOS ADVERSOS: Los eventos adversos más serios asociados con el uso de AOC se citan en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

En la Tabla 2 se exponen los eventos adversos (EA) según las clasificaciones por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA)*. Las frecuencias se basan en datos de ensayos clínicos. Los eventos adversos se registraron en 3 ensayos clínicos de fase III (N=2266 mujeres en riesgo de embarazo) y se consideraron al menos posiblemente relacionadas causalmente con el uso de QLAIRA®.

Tabla 2. Eventos adversos, ensayos clínicos de fase III, N= 2266 mujeres (100,0%)

Clase de órgano o sistema

Frecuentes
(=1/100 a <1/10)

Poco frecuentes
(=1/1000 a <1/100)

Raras
(=1/10 000 a <1/1000)**

Infecciones e infestaciones

Infección fúngica
Candidiasis vaginal
Infección vaginal

Candidiasis
Herpes simple
Síndrome de histoplasmosis ocular presunta Tinea versicolor
Infección del tracto urinario
Vaginitis bacteriana
Infección micótica vulvovaginal

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Aumento del apetito

Retención de líquidos
Hipertrigliceridemia

Trastornos psiquiátricos

Depresión/humor depresivo Libido disminuida Trastorno mental
Cambio de humor

Inestabilidad emocional
Agresión
Ansiedad
Disforia
Libido aumentada
Nerviosismo
Inquietud Trastorno del sueño
Estrés

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza1

Mareos

Trastorno de la atención
Parestesia
Vértigo

Trastornos oculares

Intolerancia a los lentes de contacto

Trastornos vasculares

Hipertensión arterial
Migraña2

VÁrices sangrantes
Sofocos, bochornos
Hipotensión arterial
Flebodinia

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal3

Diarrea
Náusea
Vómitos

Estreñimiento
Dispepsia
Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Trastornos hepatobiliares

Alanina aminotransferasa aumentada Hiperplasia nodular focal del hígado

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Acné

Alopecia
Prurito4
Exantema5

Reacción alérgica cutánea6
Cloasma
Dermatitis Hirsutismo
Hipertricosis
Neurodermatitis
Trastorno de la pigmentación
Seborrea
Trastorno cutáneo7

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda
Espasmos musculares
Sensación de pesadez

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Amenorrea
Molestias mamarias8
Dismenorrea
Sangrado intracíclico (metrorragia)9

Crecimiento mamario
Nódulo mamario
Displasia cervical
Hemorragia uterina disfuncional
Dispareunia
Enfermedad fibroquística de la mama
Menorragia
Trastorno menstrual
Quiste ovárico
Dolor pélvico
Síndrome premenstrual
Leiomioma uterino
Espasmo uterino
Flujo vaginal
Sequedad vulvovaginal

Neoplasia benigna de la mama
Quiste de mama
Sangrado coital
Galactorrea
Hemorragia genital
Hipomenorrea
Retraso menstrual
Rotura de quiste ovárico
Sensación de ardor vaginal
Hemorragia uterina / vaginal, incluyendo manchado
Olor vaginal
Molestias vulvovaginales

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Linfadenopatía

Trastornos generales y afecciones del punto de administración

Irritabilidad
Edema

Dolor torácico Fatiga
Malestar

Pruebas complementarias

Aumento de peso

Disminución de peso

*Se anota el término MedDRA (versión 10,0) más apropiado para describir un cierto evento adverso. No se anotan sinónimos o trastornos relacionados, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

** Todos los EA expuestos en la categoría "raros" ocurrieron sólo en 1 a 2 voluntarias, siendo <0,1%.

1 incluyendo cefalea tensional.

2 incluyendo migraña con aura y migraña sin aura.

3 incluyendo distensión abdominal.

4 incluyendo prurito generalizado y exantema prurítico.

5 incluyendo exantema maculoso.

6 incluyendo dermatitis alérgica y urticaria.

7 incluyendo tirantez de la piel.

8 incluyendo mastalgia, alteraciones en los pezones y dolor en los pezones.

9 incluyendo menstruación irregular.

Además de los eventos adversos mencionados antes, también se ha producido eritema nodoso, eritema multiforme, secreción e hipersensibilidad mamaria bajo el tratamiento con AOC con EE. Aunque estos síntomas no se notificaron durante los estudios clínicos realizados con QLAIRA®; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que también ocurran con este tratamiento.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

SOBREDOSIFICACIÓN: No se han notificado eventos adversos serios por sobredosis. Los síntomas que pueden presentarse en caso de tomar una sobredosis de comprimidos activos son: náusea, vómito y, en chicas jóvenes, ligero sangrado vaginal. No hay antídotos y el tratamiento debe ser sintomático.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Acudir al centro hospitalario más cercano e informar a la Dirección Médica de Bayer S.A. Telef: 211-3800

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna.

CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura no mayor a 30 ºC.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN: Envase calendario que contiene: 1 blister con 28 comprimidos recubiertos (2 comprimidos de color amarillo oscuro, 5 comprimidos de color rojo, 17 comprimidos de color amarillo claro, 2 comprimidos de color rojo oscuro, 2 comprimidos placebo de color blanco).

Elaborado por:

Schering GmbH & Co. Prod. KG D-99427 Weimar, Döbereiner StraBe 20 and RieBnerstraBe 12b,

Alemania

Bajo licencia de:

Bayer Schering Pharma AG - Alemania

Importado y comercializado:

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