Belarina

Comprimidos recubiertos GRUNENTH.jpg

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blíster contiene 24 comprimidos recubiertos activos de color rosado en una área blanca (comprimidos 1-24) y 4 comprimidos recubiertos placebo blancos que son de un tamaño más grande en una área roja (comprimidos 25-28).

Comprimidos recubiertos rosados: Cada comprimido recubierto contiene 2,0 mg de clormadinona acetato y 0,020 mg de etinilestradiol.

Excipiente: Lactosa 69,6 mg

Comprimidos recubiertos blancos: Los comprimidos recubiertos blancos no contienen sustancia activa.

Excipiente: Lactosa 97,3 mg

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos.

Los comprimidos recubiertos activos son redondos y de color rosado claro.

Los comprimidos recubiertos placebo son redondos y blancos.

PARTICULARIDADES CLÍNICAS

INDICACIONES

• Contracepción hormonal.

• Tratamiento del acné papulopustular moderado en mujeres a las cuales se les ha indicado el anticonceptivo que contiene etinilestradiol/clormadinona acetato.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Se debe tomar cada día a la misma hora (de preferencia en la noche) un comprimido recubierto rosado durante 24 días consecutivos, seguido por un intervalo de 4 días en que se toman los comprimidos placebo blancos; dos a cuatro días después de la administración del último comprimido activo debiera presentarse un sangrado por deprivación tipo menstrual. Luego del intervalo de 4 días con comprimidos placebo, se debe continuar la medicación con el primer comprimido activo de otro envase de BELARINA, independiente si ha cesado o no el sangrado.

El primer comprimido activo debe presionarse hacia afuera del blíster desde la posición marcada “inicio” y tragada entera, de ser necesario con un poco de líquido. Los restantes comprimidos activos y placebos deben administrarse diariamente siguiendo la dirección de la flecha.

Inicio de la administración de los comprimidos recubiertos

• Mujeres sin administración previa de anticonceptivos (durante el último ciclo menstrual): El primer comprimido activo debe ser tomado el primer día de la próxima menstruación. Si el primer comprimido activo es tomado el primer día de la menstruación, la anticoncepción comienza el primer día de la administración y continúa también durante los 4 días de intervalo con placebo.

El primer comprimido activo puede ser también tomado entre el segundo y quinto de la menstruación, independiente si el sangrado ha cesado o no. En este caso deben tomarse medidas anticonceptivas mecánicas adicionales durante los primeros siete días de la administración.

Si la menstruación se ha anticipado más de 5 días, la mujer deberá ser instruida de esperar hasta la siguiente menstruación antes de comenzar a tomar BELARINA.

• Cambiando desde otros anticonceptivos hormonales:

– Cambiando desde otra combinación hormonal: La administración de BELARINA debe iniciarse luego de la administración del último comprimido activo del envase anterior. El primer comprimido activo de BELARINA debe ser administrado el día siguiente. No hay un intervalo libre de comprimido o con placebo y la mujer tampoco necesita esperar hasta que comience su próximo sangrado por deprivación. No son necesarias otras medidas anticonceptivas.

– Cambiando desde una píldora de sólo progestágeno (POP): El primer comprimido activo de BELARINA debe ser administrado el día siguiente de detener la administración de la preparación de progestágeno exclusivo.

Durante los siete primeros días es necesario usar medidas anticonceptivas mecánicas adicionales.

– Cambiando desde un anticonceptivo hormonal inyectable o implante: La administración de BELARINA puede comenzar el dia que se retira el implante o el dia originalmente planificado para la inyección. Durante los primeros siete días es necesario usar medidas anticonceptivas mecánicas adicionales.

• Después de un aborto espontáneo durante el primer trimestre: Luego de un aborto espontáneo durante el primer trimestre, la administración de BELARINA puede comenzar inmediatamente. En este caso no son necesarias medidas anticonceptivas adicionales.

• Después del parto o después de un aborto espontáneo durante el segundo trimestre: Después del parto la mujer que no esté amamantando puede comenzar la administración 21 días después del alumbramiento en cuyo caso se requieren medidas anticonceptivas adicionales durante los primeros 7 días luego de comenzar a usar este anticonceptivo.

Si la mujer ha tenido ya relaciones sexuales, el embarazo debe ser descartado o ella deberá esperar hasta la próxima menstruación antes de comenzar la administración.

• Lactancia: BELARINA no debe ser administrado a mujeres en periodo de lactancia.

• Después de la discontinuación de BELARINA: Después de la discontinuación de BELARINA el primer ciclo puede prolongarse en alrededor de una semana.

Administración irregular de comprimidos: Si una usuaria olvida tomar un comprimido activo, pero han transcurrido menos de 12 horas no son necesarias otras medidas anticonceptivas. Las usuarias deberán seguir tomando los comprimidos de manera habitual.

Si el intervalo usual de toma de comprimidos activos es excedido por más de 12 horas, la confiabilidad anticonceptiva de este producto estará disminuida. El último comprimido activo olvidado deberá ser tomado inmediatamente. Los otros comprimidos activos deberán tomarse en forma normal. Adicionalmente, otras medidas anticonceptivas mecánicas, p. ej., condón, deberán también ser usados durante los próximos siete días. Si el envase en uso contiene menos de siete comprimidos activos, el siguiente envase de BELARINA se deberá comenzar tan pronto como los comprimidos activos se acaben, es decir no se tomarán comprimidos placebo en el intervalo entre los envases (“regla de los siete días”). Probablemente no se presentará sangrado por deprivación normal hasta que se haya usado el segunda envase; sin embargo, puede ocurrir sangrado intermenstrual o spotting durante la administración de los comprimidos. Si no se presenta sangrado por deprivación luego de tomar el segundo envase, deberá realizarse entonces un test de embarazo.

La omisión de los comprimidos placebo (comprimidos 25-28) del área roja del blíster no afecta la confiabilidad anticonceptiva y por lo tanto puede desatenderse. Sin embargo, ellos deberán desecharse para evitar la prolongación no intencional del intervalo con comprimidos placebo.

Instrucciones en caso de vómitos o diarrea: Si se vomita dentro de las 3-4 horas después de la administración del comprimido activo o se presenta diarrea severa, la absorción puede ser incompleta y no puede asegurarse una anticoncepción confiable. En este caso las instrucciones de “administración irregular de comprimidos” deberán ser seguidas. La administración de BELARINA debe continuarse. Durante el resto del ciclo, sin embargo, deberán usarse medidas anticonceptivas mecánicas adicionales.

CONTRAINDICACIONES: Los anticonceptivos orales combinados (CaC) no deben ser administrados en los casos de enfermedades descritos más abajo. BELARINA deberá discontinuarse inmediatamente si una de estas condiciones se presenta durante la administración.

• Trombosis arterial o venosa previa o existente y sus potenciales consecuencias (p. ej., trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto al miocardio, accidente vascular).

• Signos prodómicos o primeros signos de trombosis, tromboflebitis o síntomas de embolismo (p. ej., ataque isquémico transitorio, angina pectoris).

• Cirugía programada (al menos con 4 semanas de anticipo) y por períodos de inmovilización, p. ej., después de accidentes (yeso después de accidentes).

• Diabetes mellitus con cambios vasculares.

• Pérdida del control de la diabetes mellitus.

• Hipertensión no controlada o aumento significativo de la presión sanguínea (valores constantemente sobre 140/90 Hg).

• Hepatitis, ictericia, trastornos de la función hepática hasta que los valores de la función hepática vuelvan a la normalidad.

• Prurito generalizado, colestasis, en particular durante un embarazo previo o terapia con estrógenos.

• Síndrome Dubin-Johnson, síndrome Rotor y trastornos del flujo biliar.

• Antecedentes previo o actuales de tumores hepáticos.

• Dolor epigástrico severo, agrandamiento del hígado, o síntomas de hemorragia intraabdominal.

• Primera ocurrencia o recurrencia de porfiria (las tres formas, en particular porfiria adquirida).

• Presencia o historia de tumores malignos hormono-sensibles, p. ej., de mama o útero.

• Trastornos severos del metabolismo lipídico.

• Pancreatitis o historia conocida de tal condición, si es asociada con hipertrigliceridemia severa.

• Primeros síntomas de cefalea migrañosa u ocurrencia más frecuente de cefaleas severas inusuales.

• Trastornos sensitivos agudos, p. ej., trastornos visuales y auditivos.

• Trastornos motores (particularmente paresis).

• Aumento de crisis epilépticas.

• Depresión severa.

• Otoesclerosis deteriorada durante embarazos previos.

• Amenorrea de causa desconocida.

• Hiperplasia endometrial.

• Sangrado genital de causa desconocida.

• Hipersensibilidad a la clormadinona acetato, etinilestradiol y a cualquiera de los excipientes.

Un factor de riesgo severo o múltiples factores de riesgo de trombosis venosa o arterial puede constituir una contraindicación.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES

Advertencias: Fumar aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares severos de los anticonceptivos orales combinados (COC). El riesgo aumenta con el aumento de la edad y el consumo de cigarrillos y es muy notorio en mujeres sobre los 35 años de edad. Las mujeres fumadoras de más de 35 años de edad deberían usar otros métodos anticonceptivos.

La administración de anticonceptivos orales combinados está asociado con un aumento del riesgo de varias enfermedades serias tales como: infarto al miocardio, tromboembolismo, accidente vascular o neoplasias hepáticas. Otros factores de riesgo tales como hipertensión, hiperlipidemia, obesidad y diabetes claramente aumentan el riesgo de morbilidad y mortalidad.

En presencia de una de los siguientes enfermedades/factores de riesgo la ventaja de la administración de BELARINA deberá ser sopesada frente a los riesgos y estos deberán ser discutidos con la mujer antes de comenzar a tomar los comprimidos recubiertos. Si estas enfermedades o factores de riesgo se desarrollan o deterioran durante la administración, la usuaria deberá consultar a su médico. El médico deberá decidir si el tratamiento debe ser discontinuado.

• Tromboembolismo y otras enfermedades vasculares: Resultados de estudios epidemiológicos muestran que existe una conexión entre la administración de anticonceptivos orales combinados y un aumento del riesgo de enfermedades tromboembólicas venosas o arteriales, p. ej., infarto de miocardio, accidente vascular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Estos eventos son raros.

El uso de anticonceptivos orales combinados (GaG) conlleva el riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (VTE) comparado con el no uso. El exceso de riesgo de VTE es mayor durante el primer año que una mujer usa anticonceptivos orales combinados. Este riesgo aumentado es menor que el riesgo de VTE asociado con el embarazo el que se estima en 60 casos por 100 000 embarazos. El VTE es fatal en 1 - 2%.

No se conoce de qué manera BELARINA influencia el riesgo de VTE comparado con otros GOG.

El riesgo de tromboembolismo venoso aumento con el uso de GaG con:

– Incremento de la edad.

– Historia familiar positiva (tromboembolismo venoso en uno de los hermanos o parientes a una edad relativamente joven). Si se sospecha de predisposición hereditaria, es recomendable mandar a la mujer a un especialista antes de decidir el uso de GaG.

– Inmovilización durante largo tiempo (ver Datos de seguridad preclínica).

– Obesidad (índice de masa corporal >30 kg/m2).

El riesgo de tromboembolismo arterial aumenta con:

– Incremento de la edad.

– Tabaquismo.

– Dislipoproteinemia.

– Obesidad (índice de masa corporal >30 kg/m2).

– Hipertensión.

– Enfermedad válvulas cardíacas.

– Fibrilación auricular.

– Historia familiar positiva (tromboembolismo venoso en uno de los hermanos o parientes a una edad relativamente joven). Si se sospecha de predisposición hereditaria, es recomendable mandar a la mujer a un especialista antes de decidir el uso de CaG.

Otras enfermedades que afectan la circulación sanguínea son diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.

En consideración a la relación riesgo/beneficio deberá recordarse que el tratamiento adecuado de las enfermedades anteriores puede reducir el riesgo de trombosis.

Factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial son: resistencia a la proteína activada C (resistencia APC), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina-III, deficiencia proteína C, deficiencia de proteína S y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

El riesgo aumentado de eventos tromboembólicos durante el puerperio deberá tomarse en cuenta.

No existe consenso sobre si hay conexión entre una tromboflebitis superficial y/o venas varicosas y la etiología de tromboembolismo venoso.

Los posibles síntomas de trombosis arterial o venosa son:

– Falta de aire repentina, tos repentina de causa desconocida.

– Cefalea inesperadamente severa de larga duración.

– Pérdida completa o parcial de la visión, diplopía/trastornos del lenguaje o afasia.

– Mareo, colapso, en algunos casos incluyendo crisis epiléptica focal.

– Debilidad repentina o disestesia en un lado o en una parte del cuerpo.

– Alteraciones motoras.

– Dolor abdominal agudo.

Las usuarias de CAC deben estar informadas que deben consultar al médico en el evento de posibles síntomas de trombosis.

Un aumento en la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de COC (los cuales pueden ser prodrómicos de un evento cerebrovascular) puede ser una razón para la discontinuación inmediata del COC.

• Tumores: Algunos estudios epidemiológicos indican que el uso a largo plazo de anticonceptivos orales combinados en un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer cervical en mujeres infectadas con el virus papiloma humano (HPV). Sin embargo, existe aún controversia sobre el grado en que este hallazgo es influenciado por efectos que lleven a confusión (p. ej., diferencia en el número de parejas sexuales o el uso de medidas anticonceptivas mecánicas) (ver Examen médico).

Un meta-análisis de 54 estudios epidemiológicos muestran que con la administración de COC hubo un leve incremento del riesgo de cáncer de mama (RR=1,24). El riesgo aumentado es transitorio y disminuye gradualmente dentro de los 10 años después de terminada la administración. Estos estudios no entregan indicación sobre las causas. El riesgo mayor observado puede ser atribuible a un diagnóstico precoz de cáncer de mama en usuarias de COC, a los efectos biológicos de los COCs, o a la combinación de ambos.

En raros casos se han reportado tumores benignos, y en casos aún más raros tumores malignos, durante la administración de anticonceptivos orales. En casos aislados estos tumores han llevado a una amenaza vital por hemorragia intra-abdominal. En el evento de dolor abdominal severo que no cede espontáneamente, hepatomegalia o signos de hemorragia intra-abdominal se debe tener en cuenta la posibilidad de un tumor hepático y BELARINA debe ser discontinuado.

• Otras enfermedades: Muchas mujeres que toman anticonceptivos orales tuvieron un leve incremento de la presión sanguínea; sin embargo, es rara una alza clínicamente significativa. La conexión entre la administración de anticonceptivos orales e hipertensión clínicamente manifiesta no ha sido hasta ahora confirmada. Si hay un aumento significativo en la presión sanguínea durante la administración de BELARINA, el producto debe ser discontinuado y la hipertensión tratada. BELARINA puede reiniciarse tan pronto como los valores de presión sanguínea se hayan normalizado con la terapia antihipertensiva.

En mujeres con historia de herpes gestacional puede producirse una recurrencia durante la administración de COC. El riesgo de pancreatitis está aumentado durante la administración de COC en mujeres con historia personal o familiar de hipertrigliceridemia. Alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden necesitar la discontinuación del uso del COC hasta que los valores retornen a la normalidad. La recurrencia de ictericia colestásica ocurrida primero durante un embarazo o con el uso previo de hormonas sexuales requiere la discontinuación de los COCs.

Los COCs pueden afectar la resistencia insulinica periférica o la tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, los diabéticos deberán ser cuidadosamente monitoreados mientras toman anticonceptivos orales.

Es poco común, que pueda ocurrir cloasma particularmente en mujeres con historia de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia a desarrollar cloasma deberán evitar la exposición al sol y radiación ultravioleta durante la administración de anticonceptivos orales.

Pacientes con rara, intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia lactasa Lapp o malabsorción glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones: La administración de combinaciones de estrógeno o estrógeno/progestágeno puede tener un efecto negativo en ciertas enfermedades o condiciones. Es necesaria supervisión médica especial en:

• Epilepsia.

• Esclerosis múltiple.

• Tétano.

• Migraña (ver Datos de seguridad preclínica).

• Asma.

• Insuficiencia cardíaca o renal.

• Corea menor.

• Diabetes mellitus (ver Datos de seguridad preclínica).

• Enfermedades hepáticas (ver Datos de seguridad preclínica).

• Dislipoproteinemia (ver Datos de seguridad preclínica).

• Enfermedades autoinmunes (incluyendo lupus eritematoso sistémico).

• Obesidad.

• Hipertensión (ver Datos de seguridad preclínica).

• Endometriosis.

• Varicosis.

• Flebitis (ver Datos de seguridad preclínica).

• Trastornos de la circulación sanguínea (ver Datos de seguridad preclínica).

• Mastopatía.

• Mioma uterino.

• Herpes gestacional.

• Depresión (ver Datos de seguridad preclínica).

• Enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

Examen médico: Antes de prescribir anticonceptivos orales debe considerarse la historia completa de la mujer y su familia a la luz de las contraindicaciones (ver Datos de seguridad preclínica), factores de riesgo y deberá llevarse a cabo un examen médico. Esto deberá ser repetido a lo más anualmente durante la administración de BELARINA. Un examen médico regular también es necesario debido que las contraindicaciones (p. ej., ataques isquémicos transitorios) o factores de riesgo (p. ej., historia de trombosis arterial o venosa en la familia) pueden ocurrir por primera vez durante el transcurso de la administración de un anticonceptivo oral. El examen médico deberá incluir medición de la presión sanguínea, examen de las mamas, abdomen y órganos genitales externos e internos, frotis cervical y pruebas de laboratorio apropiados.

La mujer debe ser informada que la administración de anticonceptivos orales, incluyendo BELARINA, no protege contra las infecciones por VIH (SIDA) u otras infecciones de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia: La omisión de un comprimido activo (ver Administración irregular de comprimidos), vómitos o trastornos intestinales incluyendo diarrea, administración concomitante a largo plazo en ciertos medicamentos o en muy raros casos trastornos metabólicos pueden perjudicar la eficacia anticonceptiva.

Impacto en el control del ciclo

• Sangrado intermenstrual y spotting: Todos los anticonceptivos orales pueden causar sangrado vaginal irregular (sangrado intermenstrual/spotting) particularmente en los primeros ciclos de administración. Por lo tanto, deberá hacerse una evaluación médica de los ciclos irregulares solo después de un periodo de ajuste de alrededor de tres ciclos. Si durante la administración de BELARINA persiste el sangrado intermenstrual u ocurre después de ciclos previos regulares, deberá llevarse a cabo un examen para descartar embarazo o un trastorno orgánico. Después que el embarazo y un trastorno orgánico han sido descartados, BELARINA puede ser continuado o se puede cambiar a otra preparación.

El sangrado intracíclico puede ser un signo de eficacia anticonceptiva reducida (ver Administración irregular de comprimidos y Instrucciones en caso de vómitos).

• Ausencia de sangrado por deprivación: Luego de 24 días de administración de comprimidos activos generalmente se presenta sangrado por deprivación dos a cuatro días después de la toma del último comprimido activo durante el intervalo con comprimidos placebo. Ocasionalmente y particularmente en los primeros meses de administración el sangrado por de privación puede estar ausente. Sin embargo, esto no es necesariamente una señal de efecto anticonceptivo reducido. Si no se presenta sangrado después de un ciclo de administración en el cual no hubo olvido de comprimidos activos, el intervalo con comprimidos placebo de 4 días no fue extendido o seguido por una pausa, no se estaban tomando concomitantemente otros medicamentos y no hubo diarrea o vómitos, es poco probable un embarazo y la administración de BELARINA puede continuar. Si BELARINA no fue tomado de acuerdo a las instrucciones antes de la primera ausencia de sangrado por deprívación o el sangrado por deprivación no se presenta en dos ciclos consecutivos, el embarazo debe ser descartado antes de continuar la administración.

Productos medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) no deben ser tomados junto a BELARINA.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Las interacciones de etinilestradiol, el componente estrogénico de BELARINA, con otros medicamentos puede elevar o reducir la concentración sérica de etinilestradiol. Si terapias con estas sustancias activas son necesarias, se deberán usar métodos anticonceptivos no hormonales. Las concentraciones sé ricas reducidas de etinilestradiol pueden llevar a un aumento de las frecuencias del sangrado intermenstrual y a trastornos del ciclo, y a la reducción de la eficacia anticonceptiva de BELARINA; niveles séricos elevados de etinilestradiol pueden ocasionar un aumento de la frecuencia y severidad de los efectos secundarios.

Los siguientes medicamentos/sustancias activas pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol:

• Todos los medicamentos que aumenten la motilidad gastrointestinal (p. ej., metoclopramida) o perjudican la absorción (p. ej., carbón activado).

• Sustancias activas inductoras de las enzimas microsomales en el hígado, tales como: rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como: carbamazepina, fenitoína y topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinil, algunos inhibidores de la proteasa (p. ej., ritonavir) y la Hierba de San Juan.

• Algunos antibióticos (p. ej., ampicilina, tetraciclina) en algunas mujeres posiblemente debido a una reducción de la circulación enterohepática de los estrógenos.

En el tratamiento concomitante con estos productos medicinales/sustancias activas y BELARINA, deberán usarse medidas anticonceptivas mecánicas adicionales durante el tratamiento y los primeros siete días después. Con las sustancias activas que reducen la concentración sérica de etinilestradiol por inducción de las enzimas hepáticas microsomales, se deberán usar medidas anticonceptivas mecánicas adicionales hasta durante 28 días después de terminado el tratamiento.

Los siguientes medicamentos/sustancias activas pueden aumentar la concentración sérica de etinilestradiol:

• Sustancias activas que inhiben la sulfación de etinilestradiol en la pared intestinal, p. ej., ácido ascórbico, paracetamol.

• Atorvastatina (aumenta el AUC de etinilestradiol en un 20%).

• Sustancias activas que inhiben las enzimas microsomales en el hígado, tales como: imidazol, antimicóticos (p. ej., fluconazol), indinavir o troleandomicina.

El etinilestradiol puede afectar el metabolismo de otras sustancias:

• Por inhibición de las enzimas hepáticas microsomales y consecuentemente elevación sérica de sustancias activas tales como: diazepam (y otras benzodiazepinas metabolizadas por hidroxilación), ciclosporina, teofilina y prednisolona.

• Por inducción hepática por glucuronidazación y consecuentemente reduciendo las concentraciones séricas de p. ej., clofibrato, paracetamol, morfina y lorazepam.

Requerimientos de insulina o antidiabéticos orales pueden verse alterados debido a efectos sobre la tolerancia a la glucosa.

Pruebas de laboratorio: Durante la administración de COCs los resultados de ciertas pruebas de laboratorio pueden verse afectados, incluyendo pruebas hepáticas, adrenales y tiroideas, niveles plasmáticos de proteínas transportadoras (p. ej., SHBG, lipoproteínas), parámetros del metabolismo de hidratos de carbonos, coagulación y fibrinólisis. La naturaleza y extensión dependen parcialmente de la naturaleza y dosis de las hormonas usadas,

EMBARAZO Y LACTANCIA: BELARINA no está indicado durante el embarazo. Antes de usar el medicamento el embarazo debe ser descartado, Si el embarazo se presenta durante el tratamiento con BELARINA, el producto debe discontinuarse inmediatamente. Hasta ahora la mayoría de los estudios epidemiológicos no han mostrado evidencia clínica de efectos teratogénicos o fetotóxicos cuando los estrógenos se toman accidentalmente durante el embarazo en combinación con otros progestágenos en dosis similares a aquellas de BELARINA. Aunque los experimentos en animales han mostrado evidencia de toxicidad reproductiva, los datos clínicos de más de 330 embarazos humanos expuestos no mostraron ningún efecto embriotóxico a la clormadinona acetato.

La lactancia puede verse afectada por los estrógenos debido a que puede influir en la cantidad y composición de la leche materna. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus meta bolitas pueden ser excretados en la leche materna y afectar al lactante. Por lo tanto, BELARINA no debe ser usado durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: A los anticonceptivos orales no se les conoce efectos negativos sobre la capacidad de conducir u operar maquinaria.

EFECTOS NO DESEADOS: Las siguientes reacciones adversas pueden esperarse luego de la administración de 20 mcg de etinilestradiol y 2 mg de clormadinona acetato.

Las frecuencias se definen como sigue:

• Muy común =1/10.

• Común =1/100, <1/10.

• Poco común =1/1000.

• <1/100; Raro =1/10 000.

• <1/1000; Muy raro <1/10 000.

a) La reacción adversa más comúnmente reportada (>20%) es cefalea.

b) Reacciones adversas de acuerdo a la clasificación de órganos del Sistema MedDRA:

• Infecciones e infestaciones:

– Común: Infecciones micóticas vulvovaginales.

– Poco común: Cistitis.

– Raro: Vulvovaginitis.

• Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos):

– Poco común: Fibroadenoma mamario.

• Trastornos del sistema inmune:

– Raro: Hipersensibilidad a la droga incluyendo reacciones alérgicas cutáneas.

• Metabolismo y trastornos de la nutrición:

– Poco común: Aumento del apetito.

– Raro: Hipertrigliceridemia.

• Trastornos psiquiátricos:

– Común: Trastornos del humor, nerviosismo.

– Poco común: Libido disminuida.

• Trastornos sistema nervioso:

– Muy común: Cefalea.

– Común: mareo.

– Poco común: Migraña.

• Trastornos oculares:

– Común: Alteraciones visuales.

– Raro: Conjuntivitis.

• Trastornos vasculares:

– Poco común: Hipertensión.

– Raro: Hipotensión.

– Muy raro: Trombosis venosa (ver Sección C).

• Trastornos respiratorios, toráxicos y del mediastino:

– Raro: Embolia pulmonar (ver Sección C).

• Trastornos gastrointestinales:

– Muy común: Náusea.

– Común: Vómitos, dolor abdominal.

– Poco común: Diarrea, distensión abdominal.

• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

– Común: Acné.

– Poco común: Trastornos de la pigmentación, pérdida del cabello, eczema, prurito e hiperhidrosis.

– Raro: Urticaria, hirsutismo, eritema, piel seca.

• Trastornos del tejido músculo esquelético y subcutáneo:

– Común: Sensación de pesadez.

– Poco común: Trastornos musculares, dolor de espalda, dolor de las extremidades.

• Trastornos del sistema reproductivo y mamario:

– Muy común: Metrorragia, molestias en las mamas.

– Común: Quiste ovárico, dismenorrea, flujo vaginal.

– Poco común: Menorragia, amenorrea, dolor pélvico.

– Raro: Síndrome premenstrual, galactorrea, aumento del volumen mamario.

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

– Común: Fatiga, edema, irritabilidad.

c) Las siguientes reacciones adversas también han sido también reportadas con la administración de CAC incluyendo 20 mcg de etinilestradiol y 2 mg de clormadinona acetato.

• Es reconocido que la administración de COC está asociada con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso o arterial. Este riesgo puede estar también aumentado por factores adicionales.

• Se ha reportado en algunos estudios a largo plazo un riesgo aumentado de trastornos del tracto biliar con la administración de COCs. El hecho de una posible formación de cálculos biliares durante el tratamiento con preparaciones que contienen estrógenos es controversial.

• En raros casos se han observado tumores benignos y en casos aún más raros tumores hepáticos malignos luego de la administración hormonal de anticonceptivos y en casos aislados se ha producido hemorragia intraabdominal con riesgo vital.

• Agravamiento de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

SOBREDOSIS: No hay información sobre efectos tóxicos serios en caso de una sobredosis.

Los siguientes síntomas pueden ocurrir: Náuseas, vómitos y particularmente en niñas jóvenes, un leve sangrado vaginal. No existe un antídoto: estos deben ser tratados sintomáticamente. En raros casos puede ser necesario el monitoreo del balance de electrolitos yagua.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

FARMACODINAMIA

Grupo farmacoterapéutico: Anticonceptivos hormonales sistémicos, preparaciones monofásicas con <50 mcg de estrógenos, código ATe: G03AA.

La administración continua de comprimidos activos de BELARINA durante 24 días inhibe la secreción pituitaria de FSH y LH Y por lo tanto la ovulación. El endometrio prolifera y experimenta una transformación secretoria. La consistencia del moco cervical cambia. Esto evita la migración de los espermios por el canal cervical y altera la motilidad de los espermios.

La dosis más baja de clormadinona acetato para una inhibición completa de la ovulación es 1,7 mg. La dosis para una transformación endometrial total es de 25 mg por ciclo.

Clormadinona acetato es un progestágeno antidrogénico. Su efecto está basado en su capacidad para desplazar los andrógenos de sus receptores.

Eficacia clínica: En estudios clínicos en los cuales la administración de BELARINA se probó hasta durante 21 ciclos menstruales consecutivos en 2011 mujeres y más de 23 000 ciclos menstruales, se produjeron 7 embarazos. En 5 mujeres se presentaron en el período de la concepción errores de administración, enfermedades concomitantes con náuseas y vómitos o administración concomitante de otros medicamentos que reducen el efecto anticonceptivo hormonal.

Índice Pearl

Nº de embarazos

Índice Pearl

95% intervalo de confianza

Uso típico

7

0,392

0,158 : 0,808

Uso perfecto

2

0,117

0,014 : 0,418

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Clormadinona acetato (CMA)

• Absorción: En administración oral de CMA es absorbida rápida y casi completamente. La biodisponibilidad sistémica de CMA es alta. El peak de concentración plasmática se alcanza luego de 1 a 2 horas.

• Distribución: La unión de CMA a proteínas plasmáticas humanas, principalmente albúmina, es más del 95%. CMA no posee afinidad de unión con SHBG o CBG. CMA se almacena principalmente en el tejido graso.

• Metabolismo: Varios procesos de reducción y oxidación y de conjugación a glucuronidos y sulfatos dan como resultado una variedad de metabolitos. Los principales metabolitos en el plasma humano son 3a- y 3b-hidroxi-CMA con vidas medias biológicas que no difieren esencialmente de la CMA no metabolizada. En la orina los metabolitos se excretan conjugados. Luego de un desdoblamiento enzimático el principal metabolito es 2a-hidroxi-CMA además de metabolitos 3-hidroxi y dihidroxi.

• Eliminación: CMA es eliminado del plasma con una vida media de 34 horas (después de una dosis única) y en alrededor de 36-39 horas (después de múltiples dosis). Después de la administración oral, CMA y sus metabolitos son excretados por la orina y heces en iguales proporciones.

Etinilestradiol (EE)

• Absorción: EE es rápida y completamente absorbido después de la administración oral y las concentraciones plasmáticas medias se alcanzan luego de 1,5 horas. A causa de la conjugación presistémica y el metabolismo de primer paso en el higado, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 40% y está sujeta a una variación interindividual considerable (20-65%).

• Distribución: Las concentraciones plasmáticas reportadas en la literatura varían considerablemente. Aproximadamente el 98% del etinilestradiol está unido a proteínas plasmáticas, casi exclusivamente albúmina.

• Metabolismo: Al igual que los estrógenos naturales, el etinilestradiol es biotransformado (mediado por citocromo P450) vía hidroxilación del anillo aromático. El principal metabolito es 2-hidrox-EE, el cual es metabolizado a otros meta bolitas y conjugados. El EE experimenta una conjugación presistemática en la mucosa del intestino delgado y del hígado. En la orina se encuentran principalmente glucurónidas y en la bilis y plasma principalmente sulfatos.

• Eliminación: La vida media plasmática de EE es de aproximadamente 12 horas. EE es excretado vía los riñones y las heces en una relación 2:3. El sulfato de EE excretado en la bilis luego de hidrólisis por una bacteria intestinal queda expuesto a la circulación enterohepática.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. A causa de profundas diferencias entre las especies animales experimentales y en relación a los humanos, los resultados de estudios en animales con estrógenos poseen sólo un limitado valor predictivo en humanos. El etinilestradiol, un estrógeno sintético frecuentemente usado en anticonceptivos orales, posee un efecto embrioletal en animales de laboratorio aún en dosis relativamente bajas, se han observado anomalías en el tracto urogenital y feminización de los fetos machos. Estos efectos son especie-específicas.

Clormadinona acetato ha presentado efectos embrioletales en conejos, ratas y ratones. Además, la teratogenicidad fue observada a dosis embriotóxicas en conejos y a las dosis más bajas testeados (1 mg/kg/día) en ratones.

La significancia de estos hallazgos en la administración en humanos no está clara.

Los datos preclínicos de estudios convencionales en toxicidad crónica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no muestran un riesgo especial en humanos aparte de aquellos ya descritos en otras secciones de este folleto.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 °C, en un lugar fresco y seco.

INSTRUCCIONES PARA USO Y MANIPULACIÓN: No hay requerimientos especiales.

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