Klaricid ® 125 mg
Klaricid ® 250 mg

Suspensión
Gránulos para reconstituir abbott.jpg

(Claritromicina)

DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

KLARICID® 125 mg/ 5 mL

La SUSPENSIÓN RECONSTITUIDA contiene:

Cada

5 mL

100 mL

Claritromicina

125 mg

2,5 g

Excipientes

c.s.p.

c.s.p.

KLARICID® 250 mg/ 5 mL

La SUSPENSIÓN RECONSTITUIDA contiene:

Cada

5 mL

100 mL

Claritromicina

250 mg

5 g

Excipientes

c.s.p.

c.s.p.

Claritromicina suspensión pediátrica es una fórmula oral de claritromicina, principalmente para uso en niños.

La claritromicina es un antibiótico macrólido semisintético obtenido por la sustitución del grupo CH3O por el grupo hidroxilo (OH) en la posición 6 del anillo lactónico de la eritromicina. La claritromicina es específicamente 6-0-metit eritromicina A.

Es un polvo blanco a blanquecino, prácticamente inodoro, esencialmente insoluble en agua y ligeramente soluble en etanol, metanol, y acetonitrilo. Su peso molecular es 747,96.

INDICACIONES

La suspensión pediátrica de claritromicina está indicada para el tratamiento de infecciones leves a moderadas debidas a organismos susceptibles, tales como:

• Infecciones de las vías respiratorias altas:

– Faringitis/Amigdalitis debida a Streptoccocus pyogenes (el tamaño usual de elección en el tratamiento y prevención de infecciones estreptocócicas y la profilaxis de la fiebre reumática es la penicilina, administrada tanto por vía intramuscular u oral. La claritromicina es generalmente efectiva en la erradicación de S. pyogenes de la nasofaringe; sin embargo, los datos que establecen que la eficacia en la erradicación de S. pyogenes en la prevención subsecuente de la fiebre reumática no se encuentra disponible hasta el momento.

– Sinusitis maxilar aguda, debida a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae.

• Infecciones de las vías respiratorias bajas:

– Exacerbación bateriana aguda de bronquitis crónica debida a Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae.

– Neumonía adquirida en la comunidad debida a Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae o Chlamydia penumoniae (TWAR).

• Otitis media debido a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae.

• Infecciones a la piel y estructuras de la piel debidas a Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes (p. ej., impétigo, foliculitis, celulitis, abscesos), los abscesos usualmente requieren de drenaje quirúrgico.

• Infecciones micobacterianas diseminadas o localizadas debidas a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosificación para adultos: Cada 12 horas.

• Faringitis/Amigdalitis, debida a: S. pyogenes 250 mg por 10 días.

• Sinusitis maxilar aguda debida a: H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumonia 500 mg por 14 días.

• Exacerbación aguda de la bronquitis crónica a: H influenzae 500 mg de 7 a 14 días; H. parainfluenzae 500 mg por 7 días; M. catarrhalis 250 mg de 7 a 14 días; S. pneumoniae 250 mg de 7 a 14 días.

• Neumonía adquirida en la comunidad debida a: H. influenzae 250 mg por 7 días; S. pneumoniae 250 mg por 7 días; C. pneumoniae 250 mg por 7 días; M. pneumoniae 250 mg de 7 a 14 días.

• Infecciones a la piel y estructuras de la piel: S. aureus, S. pyogenes 250 mg de 7 a 14 días.

Dosificación para niños: La dosificación diaria recomendada de KLARICID Suspensión es de 15 mg/kg por día dividido cada 12 horas por 10 días. La suspensión preparada puede ser tomada independientemente de las comidas, y puede ser ingerida con leche.

La siguiente tabla es una guía sugerida para determinar la dosis:

Guía de dosificación pediátrica basado en el peso corporal
dosis calculada en 7,5 mg/kg cada 12 horas

Peso

Dosis (cada 12 horas)

125 mg/5 mL

250 mg/5 mL

kg

Libras

9

20

62,5 mg

2,5 mL cada 12 horas

1,25 mL cada 12 horas

17

37

125 mg

5 mL cada 12 horas

2,5 mL cada 12 horas

25

55

187,5 mg

7,5 mL cada 12 horas

3,75 mL cada 12 horas

33

73

250 mg

10 mL cada 12 horas

5 mL cada 12 horas

La claritromicina puede ser administrada con insuficiencia renal sin ajuste de dosis en presencia de insuficiencia hepática.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: En niños con una depuración de creatinina menor de 30 mL/min, la dosificación de claritromicina será reducida a la mitad, por ejemplo, hasta 250 mg una vez al día, o 250 mg 2 veces al día en infecciones más severas. La dosificación no será continuada más allá de los 14 días en estos pacientes.

Dosificación en pacientes con infecciones micobacterianas:

• Profilaxis: La dosis recomendada de KLARICID para la prevención de la enfermedad del Mycobacterium avium diseminada es de 500 mg dos veces al día. En los niños, la dosis recomendad es de 7,5 mg/kg dos veces al día hasta 500 mg dos veces al día. No se ha deasrrollado ningún estudio con claritromicina en poblaciones pediátricas para la profilaxis de MAC y las dosis recomendadas para la profilaxis se derivan de los estudios en niños para el tratamiento del MAC. Las recomendaciones para la dosis de los niños están en la tabla anterior.

• Tratamiento: La claritromicina está recomendada como agente principal para el tratamiento de la infección diseminada debida al complejo del Mycobacterium avium. La claritromicina debe de usarse en combinación con otras drogas antimicobacterianas que demostraron actividad in vitro contra MAC o algún beneficio en el tratamiento de la MAC. La dosis recomendada para las infecciones micobacterianas en los adultos es de 500 mg dos veces al día. En los niños la dosis recomendada es de 7,5 mg/kg dos veces al día hasta 500 mg dos veces al día. Las recomendaciones para los niños se encuentran en la tabla anterior.

La terapia con claritromicina debe continuar de por vida si las mejoras clínicas y micobacterianas son observadas.

Preparación de la suspensión: Se debe agregar una cantidad apropiada de agua a los gránulos en la botella y agitar hasta reconstituir la suspensión. La concentración de la claritromicina en la solución reconstituida es 125 mg o 250 mg por 5 mL.

La suspensión reconstituida puede ser usada hasta por 14 días, almacenándolo a temperatura ambiente (de 15 a 30 °C).

Agite bien antes de cada uso.

CONTRAINDICACIONES: La suspensión pediátrica de claritromicina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a los antibióticos macrólidos.

La administración concomitante de claritromicina y cualquiera de las siguientes drogas está contraindicada: Astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina y ergotamina o dihidroergotamina (ver Interacciones medicamentosas).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: La claritromicina no debe ser usada en mujeres embarazadas, excepto en circunstancias donde la terapia alternativa no es apropiada. Si ocurriese el embarazo mientras se está tomando esta droga, los pacientes deben ser informados del daño potencial al feto. La claritromicina ha demostrado efectos adversos con consecuencias en el embarazo y/o desarrollo embrio-fetal en monos, ratas, ratones y conejos a dosis que produjeron niveles en plasma de 2 a 17 veces los niveles séricos alcanzados en humanos tratados a la dosis máxima recomendada para humanos.

Si se considera la terapia de claritromicina suspensión pediátrica para pacientes postpúberes, los médicos deben evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio de prescribir claritromicina a mujeres embarazadas o con sospecha de embarazo.

El uso prolongado, puede, como con otros antibióticos, resultar en colonización con una cantidad incrementada de bacterias no-susceptibles y hongos. Si ocurre una superinfección, se debe instituir una terapia apropiada.

Se ha reportado colitis seudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo los macrólidos, y puede variar en severidad de leve hasta comprometer la vida. Si se confirma o sospecha de diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD), el uso del antibacteriano en curso actual que sea específico contra C. difficile debe ser descontinuado. Fluidos apropiados y manejo electrolítico, suplementación proteínica, tratamiento antibacteriano para C. difficile y evaluación quirúrgico debe ser instituida como indicados clínicamente. La diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) ha sido reportada con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo claritromicina, y puede variar en severidad de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que puede resultar en un sobrecrecimiento de C. difficile. CDAD debe ser considerado en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibiótico. Es necesario realizar una historia médica cuidadosa ya que se ha reportado que CDAD puede ocurrir hasta más de dos meses después de la administración de un agente antibacteriano.

Se ha reportado exacerbación de síntomas de miastenia gravis en los pacientes que se les administraba claritromicina.

La claritromicina es principalmente excretada por el hígado y el riñón. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el antibiótico a pacientes con daño en la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática y función renal normal. Se debe tener precaución cuando se administra claritromicina a pacientes con insuficiencia renal severa, con o sin insuficiencia hepática adicional, se considerará apropiado disminuir la dosis o prolongar el intervalo de dosis.

Colchicina: Hay reportes de postmercadeo de toxicidad de la colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en ancianos, algunos de los cuales se presentaron en pacientes con insuficiencia renal. Se reportó .casos de muerte en algunos de estos pacientes (ver Interacciones farmacológicas: Colchicina).

Prescribir KLARICID® Suspensión, en ausencia de infección bacteriana probada o de sospecha fuerte, o para indicación profiláctica, es poco probable que proporcione un beneficio para el paciente e incrementa el riesgo de desarrollo de resistencia bacteriana.

La claritromicina en terapia combinada con ranitidina bismuto citrato no está recomendada en pacientes con creatinina menor a 25 mL/min; ni tampoco debe ser usada en pacientes con una historia de porfiria aguda.

Información para los pacientes: Los pacientes deben ser aconsejados que las drogas antibacterianas incluyendo KLARICID® solamente debe ser usada para el tratamiento de infecciones bacterianas. Ellas no tratan infecciones virales (p. ej., la gripe común). Cuando se prescriba KLARICID® para tratar infecciones bacterianas los pacientes deben ser informados que aunque es común sentir mejoría tempranamente en el curso de la terapia, la medicación debe tomarse exactamente como fue indicada. Saltarse una dosis o no completar la terapia puede disminuir la efectividad del tratamiento inmediato e incrementar la probabilidad de que la bacteria desarrollará resistencia y no será posible tratarla con KLARICID® u otra droga antibacteriana en el futuro.

La diarrea es un problema común causado por los antibióticos la cual usualmente termina cuando se descontinúa el antibiótico. Algunas veces después de iniciar el tratamiento con los antibióticos, los pacientes pueden desarrollar heces acuosas o sanguinolentas (con o sin dosis estomacal y fiebre) aun después de 2 o más meses después de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si esto ocurriese, los pacientes deben contactarse con su médico lo más pronto posible.

KLARICID® puede interactuar con algunas drogas, por lo tanto los pacientes deben ser aconsejados para reportar a su doctor el uso de alguna otra medicación.

Se deberá prestar atención a la posibilidad de resistencia cruzada entre la claritromicina y otras drogas macrólidas, así como con lincomicina y clindamicina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El uso de las siguientes drogas está estrictamente contraindicado debido al potencial de efectos severos de interacción a la droga.

Se han reportado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida en forma concomitante. Esto puede provocar arritmias cardíacas y prolongación del intervalo QT incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Se han observado efectos similares en pacientes que reciben claritromicina y pimozida concomitantemente (ver Contraindicaciones).

Se ha reportado que los macrólidos alteran el metabolismo de la terfenadina provocando niveles elevados de esta última, lo cual ha estado asociado ocasionalmente con arritmias cardíacas, tales como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver Contraindicaciones). Se han reportado fatalidades.

En un estudio en 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de claritromicina tabletas y terfenadina provocó un incremento de 2 a 3 veces en los niveles séricos del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, los cuales no desencadenaron ningún efecto clínico detectable. Está contraindicado el uso simultáneo de claritromicina con terfenadina.

Ergotamina/dihidroergotamina: Reportes de post- mercadeo indican que la coadministración de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina han sido asociados con toxicidad aguda por ergot, caracterizada por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos incluyendo el Sistema Nervioso Central. La administración concomitante de claritromicina y estos productos medicinales esta contraindicada (ver Contraindicaciones).

Efectos de otros productos medicinales en la claritromicina: Las siguientes drogas se conocen o sospecha que afectan las concentraciones circulantes de claritromicina; se puede requerir el ajuste de dosis de claritromicina o la consideración de tratamientos alternativos.

• Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina: Fuertes inductores del sistema del metabolismo del citocromo P450 como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y por lo tanto disminuir los niveles plasmáticos de claritromicina, mientras aumenta los niveles del 14(R)-hidroxiclaritromicina (14-OH-claritromicina), un metabolito que es también microbiológicamente activo. Debido a que las actividades microbiológicas de la c1aritromicina y la 14-0H-claritromicina son diferentes para las diferentes bacterias, el efecto terapéutico deseado puede alterarse durante la administración concomitante de claritromicina e inductores enzimáticos.

• Fluconazol: La administración concomitante de fluconazol 200 mg diariamente y claritromicina 500 mg dos veces al día a 21 voluntarios sanos resultó en un incremento en la media de la concentración mínima (Cmín.) a estado constante y el área bajo la curva (AUC) de la claritromicina en 33% y 18%, respectivamente. Las concentraciones a estado constante del metabolito activo 14-OH-claritromicina no fueron afectadas significativamente por la administración concomitante de fluconazol. No se necesita ningún ajuste de dosis de claritromicina.

• Ritonavir: Un estudio farmacocinético demostró que la administración concomitante de ritonavir 200 mg cada ocho horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas dió como resultado una marcada inhibición del metabolismo de la claritromicina. La Cmáx. de claritromicina se incrementó en un 31 %, la Cmín. se incrementó en un 182% y el AUC se incrementó en un 77% con la administración concomitante de ritonavir. Se evidenció una inhibición esencialmente completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina, no se necesita reducir la dosis en pacientes con función renal normal. Sin embargo, para pacientes con problemas renales, el siguiente ajuste de dosis debería ser considerado: para pacientes con CLCR de 30 a 60 mL/min la dosis de claritromicina debería ser reducida en un 50%. Para pacientes con CLCR < 30 mL/min la dosis de claritromicina debería reducirse en un 75%. Dosis de claritromicina mayores a 1 g/día no deben ser coadministradas con ritonavir.

Efecto de claritromicina en otros productos medicinales:

• Antiarrítmicos: Informes de postmercadeo reportaron casos de torsades de pointes con el uso concomitante de claritromicina y quinidina o disopiramida. Se debe monitorear los electrocardiogramas por la prolongación QTc durante la coadministración de claritromicina con estas drogas. Se deberá monitorizar los niveles séricos de estos medicamentos durante la terapia con claritromicina.

• Interacciones basadas en CYP3A4: La coadministración de claritromicina, conocida por inhibir el CYP3A, y una droga metabolizada principalmente por el CYP3A puede estar asociada con elevaciones en las concentraciones de la droga que pueden aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos de la droga concomitante.

La claritromicina debe ser usada con precaución en pacientes que reciben tratamiento con otras drogas conocidas por ser sustratos enzimáticos de CYP3A, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un margen de seguridad muy estrecho (p. ej., carbamazepina), y/o el sustrato es extensamente metabolizado por esta enzima. Se debe considerar ajustes de dosis, y cuando sea posible, las concentraciones séricas de las drogas metabolizadas principalmente por CYP3A deben ser monitorizadas cercanamente en pacientes que reciben concurrentemente la claritomicina. Se conoce o se sospecha que las siguientes drogas o clases de drogas son metabolizadas por las misma isozima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides del ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (p. ej., warfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafilo, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Las drogas que interactúan por mecanismos similares a través de otras isozimas dentro del sistema citocromo P450 incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

• Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Como con otros macrólidos, se ha reportado que la claritromicina aumenta las concentraciones de los inhibidores de la reductasa HMG-CoA (p. ej., lovastatina y simvastatina). Raros casos de rabdomiólisis han sido reportados en pacientes tomando concomitantemente estas drogas.

• Omeprazol: Claritromicina (500 mg cada 8 horas) fue dado en combinación con omeprazol (40 mg diarios) a sujetos adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado constante de omeprazol fueron aumentadas (Cmáx., AUC0-24 y t1/2 aumentó en 30%, 89% y 34%, respectivamente) por la administración concomitante de claritromicina. El valor medio de pH gástrico a las 24 horas fue de 5,2 cuando el omeprazol fue administrado solo, y 5,7 cuando el omeprazol fue coadministrado con claritromicina.

La coadministración de la claritromicina con ranitidina bismuto citrato resultó en concentraciones plasmática de ranitidina incrementadas (57%), concentraciones plasmáticas de bismuto incrementados (48%) y concentraciones plasmáticas de 14-hidroxi-claritromicina incrementadas (31%). Estos efectos son clínicamente insignificantes.

• Anticoagulantes orales: Reportes espontáneos en el periodo de postmercadeo sugieren que la administración concomitante de claritromicina y anticoagulantes orales puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales. Los tiempos de protrombina deben ser cuidadosamente monitorizados mientras los pacientes están recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente.

• Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo: Cada uno de estos inhibidores de la fosfodiesterasa es metabolizado por lo menos en parte por el CYP3A; y el CYP3A puede ser inhibido por la administración concomitante de claritromicina.

La coadministración de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo puede producir un aumento de la exposición al inhibidor de fosfodiesterasa. La reducción de las dosis de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo debe ser considerada cuando se coadministran estas drogas con claritromicina.

• Teofilina, carbamazepina: Los resultados de los estudios clínicos indican que hubo un incremento modesto, pero estadísticamente significativo (p=0,05) en los niveles circulantes de teofilina o carbamazepina cuando alguna de estas drogas se administraron concomitantemente con claritromicina.

• Tolterodina: La ruta primaria del metabolismo de tolterodina es vía la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subgrupo de la población que carece de CYP2D6, el paso identificado del metabolismo es vía CYP3A. En este subgrupo de población, la inhibición del CYP3A resulta en concentraciones séricas de tolterodina significativamente altas. Una reducción en la dosis de tolterodina puede ser necesaria en presencia de inhibido res CYP3A, tales como claritromicina en una población con metabolización pobre de CYP2D6.

• Triazolobenzodiazepinas (p. ej., alprazolam, midazolam. triazolam): Cuando se coadministró midazolam con claritromicina tabletas (500 mg dos veces al día), el AUC de midazolam se incrementó en 2,7 veces después de la administración intravenosa de midazolam y en 7 veces después de la administración oral. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina debe ser evitada. Si midazolam intravenoso es coadministrado con claritromicina, el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para permitir un ajuste de dosis.

La misma precaución también debe regir a otras benzodiazepinas que son metabolizadas por el CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiazepinas que no dependen de CYP3A para su eliminación (temazepam, nitrazepam, lorazepam), una interacción clínicamente importante con claritromicina es poco probable.

Han habido reportes de postmercadeo de interacciones de la droga y efectos en el sistema nervioso central (CNS) (p. ej., somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se sugiere monitorizar al paciente por un aumento en los efectos farmacológicos en el SNC.

Otras interacciones medicamentosas:

• Colchicina: La colchicina es un sustrato de la CYP3A y para el transportador de eflujo glicoproteína-P (Pgp). La claritromicina y otros macrólidos son conocidos como inhibidores de la CYP3A y Pgp. Cuando la claritromicina y la colchicina se administran juntas, la inhibición del Pgp y/o CYP3A por la claritromicina, puede incrementar la exposición a la colchicina. Los pacientes deben ser monitorizados por síntomas clínicos de toxicidad por colchicina (ver Precauciones y advertencias).

• Digoxina: Se cree que digoxina es un sustrato para el transportador de eflujo glicoproteína-P (Pgp). Se conoce que la claritromicina inhibe la Pgp. Cuando se administran la claritromicina y la digoxina juntas, la inhibición de la Pgp por la claritromicina puede resultar en una exposición incrementada a digoxina. Concentraciones séricas elevadas de digoxina en pacientes recibiendo claritromicina y digoxina concomitantemente también han sido reportadas en estudios de vigilancia de postmercadeo. Algunos pacientes han mostrados signos clínicos consistentes con la toxicidad a la digoxina, incluyendo arritmias potencialmente fatales. Las concentraciones séricas de digoxina deben ser cuidadosamente monitorizadas mientras los pacientes reciben digoxina y claritromicina simultáneamente.

• Zidovudina: La administración oral simultánea de las tabletas de claritromicina y zidovudina a pacientes adultos infectados con VIH puede resultar en una disminución de las concentraciones a estado constante de la zidovudina. A la fecha esta interacción no parece ocurrir en pacientes pediátricos infectados con VIH que reciben claritromicina en suspensión con zidovudina o dideoxinosina.

Interacciones medicamentosas bi-direccionales:

• Atazanavir: La claritromicina y el atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A y hay evidencia de una interacción bi-direccional de la droga. La co-administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) resultó en un aumento doble en la exposición a claritromicina y una disminución del 70% en la exposición a 14-OH-claritromicina, con un 28% de aumento en el AUC de atazanavir. Debido a la gran ventana terapéutica para claritromicina, ninguna reducción de dosis es necesaria en pacientes con función renal normal.

Para pacientes con función renal moderada (depuración de creatinina 30 a 60 mL/min), la dosis de claritromicina debe disminuir en 50%. Para pacientes con depuración de creatinina <30 mL/min, la dosis de claritromicina debe ser disminuida en 75% administrando una formulación apropiada de claritromicina. Dosis de claritromicina mayores a 1000 mg por día no deben ser coadministradas con inhibidores de proteasa.

• Itraconazol: Tanto la claritromicina como el itraconazol son sustratos e inhibidores del CYP3A, resultando en una interacción bi-direccional. La claritromicina puede incrementar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras que itraconazol puede incrementar los niveles plasmáticos de claritromicina. Los pacientes que toman itraconazol y claritromicina concomitantemente deben ser monitorizados cercanamente por signos o síntomas, de incremento o prolongación de los efectos farmacológicos.

• Saquinavir: Tanto la claritromicina y el saquinavir son sustratos e inhibidores del CYP3A, y hay evidencia de interacción bi-direccional de la droga. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas blandas de gelatina, 1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos produjo valores de AUC a estado constante y Cmáx. de saquinavir que fueron 177% y 187% mayores a los observados con saquinavir solo. Los valores AUC y Cmáx. de claritromicina fueron aproximadamente 40% más altos que aquellos observados con claritromicina sola. No se requiere ningún ajuste de dosis cuando las dos drogas son coadministradas por un tiempo limitado en los estudios de dosisl formulaciones. Las observaciones en los estudios de interacción usando la formulación de cápsulas blandas de gelatina no pueden ser representativas de los efectos observados usando las cápsulas duras de gelatina de saquinavir.

Las observaciones en los estudios de interacción realizados con saquinavir solo, no pueden ser representativas de los efectos observados con la terapia saquinavir/ritonavir. Cuando el saquinavir es coadministrado con ritonavir, se debe tener en consideración los efectos potenciales de ritonavir sobre claritromicina (ver Interacciones medicamentosas).

• Verapamil: Se ha observado hipotensión, bradiarritmias y acidosis láctica en pacientes que consumen claritromicina y verapamilo concomitamente.

Embarazo: La seguridad de la administración de claritromicina durante el embarazo y la lactancia en infantes no ha sido establecida. La claritromicina es excretada en la leche materna.

Poblaciones especiales:

• Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en los pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad aún no han sido establecidas. La seguridad de la claritromicina no ha sido estudiada en pacientes con MAC menores de 20 meses. Los animales neonatos y jóvenes fueron ligeramente más intolerantes a la sobredosis aguda y a las reducciones sutiles en eritrocitos, plaquetas y leucocitos, pero fueron menos sensibles a la toxicidad en el hígado, riñón, timo y los genitales.

• Uso geriátrico: En un estudio a estado constante en el cual sujetos ancianos y saludables de 65 a 81 años de edad fueron administrados con 500 mg cada 12 horas, las concentraciones séricas máximas y el área bajo la curva de la claritromicina y de 14-OH claritromicina fueron incrementados comparados a aquellos que se alcanzaron en los adultos jóvenes. Estos cambios en los parámetros farmacocinéticos conocidos relacionados con la edad, disminuyeron en la función renal. En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no presentaron una incidencia incrementada de eventos adversos cuando se compararon con los pacientes jóvenes. Los ajustes de dosis deben ser considerados en los pacientes ancianos con insuficiencia renal severa.

REACCIONES ADVERSAS: El perfil de seguridad de KLARICID® Suspensión es similar al de la formulación de 250 mg tableta en pacientes adultos. La tabla 1 muestra los eventos adversos reportados en pacientes tomando claritromicina en estudios clínicos. Los eventos adversos son mostrados por sistema corporal y frecuencia (común =1/100, <1/10).

Tabla 1. Eventos adversos reportados en estudios clínicos

Clase de sistema orgánico

Frecuencia

Evento adverso

Trastornos del sistema nervioso

Común

Cefalea, trastornos del gusto

Trastornos gastrointestinales

Común

Diarrea, náuseas, dolor abdominal, dispepsia, vómitos

Investigaciones

Común

Incremento de las enzimas hepáticas

Experiencia durante el postmercadeo: La claritromicina es comercializada en diferentes formulaciones. La Tabla 2 es una recopilación de reacciones adversas para todas las formulaciones incluyendo claritromicina en suspensión pediátrica. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de un tamaño no preciso, no siempre es posible estimar de manera segura su frecuencia o establecer la relación causal de la exposición a la droga. Se estima que la exposición de los pacientes sea mayor a 1 billón de pacientes-días de tratamiento para claritromicina.

Tabla 2. Reacciones adversas de vigilancia postmercadeo

Clase de sistema orgánico

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral

Trastornos del sistema sanguíneo linfático

Leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmune

Reacción anafiláctica, hipersensibilidad

Trastornos metabólicos y nutricionales1

Hipoglicemia

Trastornos psiquiátricos

Trastornos psicóticos, alucinaciones, desorientación, estado de confusión, despersonalización, depresión, ansiedad, insomnio, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Convulsión, mareos, ageusia, anosmia, disgeusia, parosmia

Trastornos del oído y laberinto

Sordera, vértigo, tinnitus

Trastornos cardiacos2

Torsades de pointes, prolongación OT en el electrocardiograma, taquicardia ventricular

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis aguda, glositis, estomatitis, decoloración de la lengua, decoloración de los dientes

Trastornos hepatobiliares3

Insuficiencia hepática, hepatitis, hepatitis colestásica, ictericia colestásica, ictericia hepatocelular, función hepática anormal

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, erupción cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Nefritis intersticial

Investigaciones

Aumento de creatinina en sangre, aumento de enzima hepática

1. Se han reportado casos raros de hipoglicemia, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes que tomaron concomitantemente agentes hipoglicémicos o insulina.

2. Como con otros macrólidos, prolongación QT, taquicardia ventricular y torsades de pointes han sido raramente reportados con claritromicina.

3. En muy raros casos, se han reportado insuficiencia hepática con resultado fatal y generalmente han sido asociados con una enfermedad seria ylo medicación concomitante.

Hay reportes de postmercadeo de toxicidad a la colchicina al usar concomitantemente claritromicina y colchicina, especialmente en ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes que tenían insuficiencia renal. Se reportó casos de muerte en dichos pacientes. (ver Interacciones farmacológicas: Colchicina y Precauciones y advertencias).

• Pacientes pediátricos inmunocomprometidos: En pacientes con SIDA y otros pacientes inmunocomprometidos tratados con las más altas dosis de claritromicina durante largos períodos de tiempo por infecciones micobacterianas, a menudo es difícil distinguir los eventos adversos posiblemente asociados con la administración de claritromicina de los signos subyacentes de la enfermedad por VIH o enfermedades intercurrentes.

KLARICID® Suspensión se ha empleado en una cantidad limitada de pacientes pediátricos con SIDA con infecciones micobacterianas. Los eventos adversos más frecuentemente informados, excluyendo aquellos relacionados con la enfermedad primaria del paciente, fueron: tinnitus, sordera, náuseas, vómitos, dolor abdominal, rash purpúrico, pancreatitis y amilasa aumentada.

En estos pacientes inmunocomprometidos, se analizaron aquellos valores de laboratorio por encima de los niveles seriamente anormales (es decir, el límite superior o inferior extremo) para la prueba especificada. Basándose en este criterio, un paciente pediátrico con SIDA que recibió <15 mg/kg/día de claritromicina presentó niveles elevados y seriamente anormales de bilirrubina total; entre los pacientes que recibieron 15 a <25 mg/kg/día de claritromicina; hubo un solo informe de niveles seriamente anormales de STGP, de nitrógeno ureico y de recuento plaquetario seriamente disminuido. Ninguno de estos valores anormales para estos parámetros de laboratorio fueron reportados en los pacientes que recibieron la dosis más alta (=25 mg/kg/día) de claritromicina.

Cambios en los valores de laboratorio

Los cambios en los valores de laboratorio con una posible significancia clínica fueron como a continuación se muestra:

• Hepáticos: Elevada SGPT (ALT) <1% SGOT (AST) <1%; fosfatasa alcalina <1%; LDH <1%; bilirrubina total <1%.

• Hematológica: Disminución en el recuento de glóbulos blancos <1%; tiempo de protrombina elevada en 1%.

• Renal: BUN elevado 4%; creatinina sérica elevada <1%.

Los datos de GGT, fosfatasa alcalina y tiempo de protrombina provienen solamente de los estudios en adultos.

SOBREDOSIS: Los informes indican que la ingestión de grandes cantidades de claritromicina puede ocasionar síntomas gastrointestinales. Un paciente con antecedentes de trastorno bipolar ingirió 8 g de claritromicina y manifestó estado mental alterado, comportamiento paranoide, hipocalemia e hipoxemia. Las reacciones adversas que acompañan a la sobredosis deberán tratarse mediante la inmediata eliminación de la droga no absorbida y medidas de sostén. Como con otros macrólidos, los niveles séricos de claritromicina no se ven apreciablemente afectados por la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Microbiología: La claritromicina ejerce su acción antibacteriana mediante la unión a las subunidades ribosomales 50S de las bacterias susceptibles y la inhibición de la síntesis proteica.

La claritromicina ha demostrado una actividad in vitro excelente contra cepas estándar de bacterias y de aislados clínicos. Es altamente potente contra una amplia variedad de organismos aeróbicos y anaeróbicos grampositivos y gramnegativos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de la claritromicina son generalmente de una dilución de un log2 más potente que la CIM de la eritromicina.

Los datos in vitro también indican que la claritromicina tiene excelente actividad contra Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae y Helicobacter (Campylobacter) pylori. Los datos in vitro e in vivo muestran que este antibiótico tiene actividad clínicamente significativa contra las especies mico bacterianas. Los datos in vitro indican que las enterobacterias, especies de pseudomonas y otros bacilos gramnegativos no fermentadores de lactosa no son susceptibles a la claritromicina.

La claritromicina ha demostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, in vitro y en infecciones clínicas como es descrito en la sección Indicaciones.

• Microorganismos aerobios grampositivos:

Staphylococcus aureus.

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pyogenes.

Listeria monocytogenes.

• Microorganismos aerobios gramnegativos:

Haemophilus influenzae.

Haemophilus parainfluenzae.

Moraxella catarrhalis.

Neisseria gonorrhoeae.

Legionella pneumophila.

• Otros microorganismos

Mycoplasma pneumoniae.

Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobacterias.

Mycobacterium leprae.

Mycobacterium kansasii.

Mycobacterium chelonae.

Mycobacterium fortuitum.

– Complejo Mycobacterium avium (CMA) que comprende:

Mycobacterium avium.

Mycobacterium intracellulare.

La producción de beta lactamasa no debería tener efecto sobre la actividad de la claritromicina.

Nota: La mayoría de las cepas de estafilococos meticilino-resistentes y oxacilino-resistente son resistentes a la claritromicina.

• Helicobacter

Helicobacter pylori.

En cultivos realizados previamente a la terapia, se aisló H. pylori y las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) fueron determinadas antes del tratamiento en 104 pacientes.

De estos pacientes, cuatro tuvieron cepas resistentes, dos pacientes tuvieron cepas de susceptibilidad intermedia y 98 pacientes tuvieron cepas susceptibles.

La siguiente información in vitro está disponible, pero se desconoce su significado clínico.

La claritromicina muestra actividad in vitro contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y efectividad del uso de claritromicina en el tratamiento de infecciones clínicas de dichos microorganismos no se ha establecido en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

• Microorganismos aerobios grampositivos:

Streptococcus agalactiae.

– Estreptococos (grupo e, F, G).

– Estreptococos del grupo viridans.

• Microorganismos aerobios gramnegativos:

Bordetella pertussis.

Pasteurella multocida.

Legionella pneumophila.

• Microorganismos anaerobios grampositivos:

Clostridium perfringens.

Peptococcus niger.

Propionibacterium acnes.

• Microorganismos anaerobios gramnegativos:

Prevotella melaninogenica.

• Espiroquetas:

Borrelia burgdorferi.

Treponema pallidum.

• Campylobacter:

Campylobacter jejuni.

El principal metabolito de la claritromicina en el hombre y otros primates, es un metabolito microbiológicamente activo, el 14-OH-claritromicina. Este metabolito es tan activo o una a dos veces menos activo que el componente madre para la mayoría de los organismos, excepto para H. influenzae contra el cual es dos veces más activo. El componente madre y el metabolito 14-OH ejercen un efecto aditivo o sinérgico sobre H. influenzae in vitro e in vivo, dependiendo de las cepas bacterianas.

Se encontró que la claritromicina es de 2 a 10 veces más activa que la eritromicina en varios modelos de experimentación de infección animal. Mostró, por ejemplo, ser más efectiva que la eritromicina en infección sistémica, abscesos subcutáneos e infecciones del tracto respiratorio en el ratón, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y H. influenzae. En cobayos con infección de Legionella, este efecto fue más pronunciado; una dosis intraperitoneal de 1,6 mg/kg/día de claritromicina fue más efectiva que 50 mg/kg/día de eritromicina.

Pruebas de susceptibilidad: Los métodos cuantitativos que requieren medición de diámetros de la zona de inhibición brindan estimaciones más precisas de la susceptibilidad de las bacterias a los agentes antimicrobianos. Un procedimiento recomendado utiliza discos impregnados con 15 mcg de claritromicina para comprobar la susceptibilidad; las interpretaciones correlacionan los diámetros de la zona de inhibición de los discos con los valores de la CIMs para claritromicina.

Las CIM se determinan por el método de dilución en caldo o en agar.

Con este procedimiento un informe del laboratorio de “susceptible” indica que es probable que el organismo infeccioso responda al tratamiento. Un informe de “resistente” indica que el organismo infeccioso probablemente no responda al tratamiento. El informe de “susceptibilidad intermedia” sugiere que el efecto terapéutico de la droga puede ser equivoco o que el organismo sería susceptible si se utilizan dosis mayores (la susceptibilidad intermedia también es mencionada como susceptibilidad moderada).

Por favor hacer referencia a la información específica de su país o región, respecto de los rangos absolutos de los puntos de corte para los organismos susceptibles, resistentes y de susceptibilidad intermedia.

Propiedades farmacocinéticas

Los primeros datos farmacocinéticos se obtuvieron con claritromicina en comprimidos. Estos datos indicaron que la claritromicina fue rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal y que la biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 50 mg de claritromicina fue de aproximadamente 50%. El comienzo de la absorción del fármaco y la formación del metabolito bactericida (14-OH-claritromicina) se vieron levemente retrasados por los alimentos, pero la extensión de la biodisponibilidad no se vio afectada cuando la claritromicina se administró con los alimentos

In vitro: Los estudios in vitro demostraron que la unión de la claritromicina a las proteínas en el plasma humano promedió alrededor de un 70% a concentraciones clínicamente relevantes de 0,45 a 4,5 µg/mL .

• Sujetos normales: Se estudió la biodisponibilidad y la farmacocinética de KLARICID® Suspensión en adultos y en pacientes pediátricos. Un estudio de dosis única en adultos demostró que la biodisponibilidad total de la formulación pediátrica fue equivalente o levemente superior a la de los comprimidos (la dosificación con ambas presentaciones fue de 250 mg). Al igual que con los comprimidos, la administración de la formulación pediátrica con las comidas tiende a demorar levemente el comienzo de la absorción, pero no afecta la biodisponibilidad total de la claritromicina. La Cmáx. el AUC y el T1/2 comparativos de la claritromicina para la formulación pediátrica (administrada sin ayuno previo) fue de 0,95 µg/mL, 6,5 µg h/mL y 3,7 horas, respectivamente, mientras que para los comprimidos de 250 mg (en ayunas) fue de 1,10 µg/mL, 6,3 µg h/mL y 3,3 horas, respectivamente.

En un estudio de dosis múltiples en el que se administró 250 mg de KLARICID® Suspensión cada 12 horas a adultos, los niveles de concentración plasmática a estado constante se alcanzaron con la quinta dosis. Los parámetros farmacocinéticos después de la quinta dosis de KLARICID® Suspensión fueron: Cmáx. 1,98 µg/mL, AUC 11,5 µg/h/mL, Tmáx. 2,8 horas y T1/2 3,2 horas para la claritromicina y 0,67, 5,33, 2,9 y 4,9, respectivamente, para el metabolito 14-OH claritromicina.

En sujetos sanos en ayunas, la concentración sérica máxima se alcanzó dentro de las 2 horas posteriores a la administración de la dosis oral. Con dosis de dos veces al día, usando comprimidos de 250 mg cada 12 horas, la concentración sérica máxima de claritromicina a estado constante se alcanzó en 2 a 3 días y fue de aproximadamente 1 µg/mL. Con una dosis de 500 mg cada 12 horas, las concentraciones séricas pico en suero fueron de 2 a 3 µg/mL.

La vida media de eliminación fue de 3 a 4 horas para tabletas de 250 mg administradas cada 12 horas, pero la vida media de eliminación aumentó a 5-7 horas con una dosis de 500 mg administrados cada 12 horas. Con una dosis de 250 mg en comprimidos cada 12 horas, el metabolito principal 14-OH-claritromicina, alcanza una concentración máxima a estado constante de alrededor de 0,6 µg/mL y tiene una vida media de eliminación de 5 a 6 horas. Con una dosis de 500 mg cada 12 horas, la Cmáx. a estado constante del 14-OH-claritromicina es ligeramente mayor (hasta 1 µg/mL), y su vida media de eliminación es de alrededor de 7 horas. Con ambas dosis, la concentración de estado constante de este metabolito generalmente se alcanza al cabo de 2 a 3 días.

Aproximadamente el 20% de la dosis oral de 250 mg administrada cada 12 horas se excreta en la orina como claritromicina inalterada. Después de la administración de dosis de 500 mg cada 12 horas, la excreción urinaria de la droga madre sin modificar es de aproximadamente el 30%. Sin embargo, la depuración renal de la claritromicina es relativamente independiente del tamaño de la dosis, aproximándose al índice normal de filtración glomerular. El principal metabolito hallado en orina es el 14-OH-claritromicina, que representa entre un 10% y 15% adicional de las dosis de 250 mg o 500 mg administradas cada 12 horas.

• Pacientes: La claritromicina y su metabolito 14-OH se distribuyen rápidamente en los tejidos y fluidos corporales. Las concentraciones tisulares son habitualmente varias veces mas altas que las séricas. La siguiente tabla presenta ejemplos de las concentraciones tisulares y séricas:

Concentración (después de 250 mg cada 12 horas)

Tipo de tejido

Tejido (mcg/g)

Suero (mcg/mL)

Amígdalas

1,6

0,8

Pulmón

8,8

1,7

En niños que requieren tratamiento antibiótico oral, la claritromicina ha demostrado una buena biodisponibilidad y su perfil farmacocinético concuerda con los resultados obtenidos en adultos a los que se les administró la misma formulación en suspensión. Los resultados indicaron que la droga se absorbe rápida y extensamente en los niños y, salvo por una leve demora en el comienzo de la absorción, los alimentos parecen no tener ningún efecto significativo sobre la biodisponibilidad o perfiles farmacocinéticos de la claritromicina. Los parámetros farmacocinéticos a estado constante obtenidos después de la novena dosis administrada al quinto día de tratamiento fueron los siguientes para la droga madre: Cmáx. 4,60 mcg/mL, AUC 15,7 mcg/h/mL y Tmáx. 2,8 horas; los valores correspondientes para el metabolito 14-OH fueron: 1,64 mcg/mL, 6,69 mcg/h/mL y 2,7 horas, respectivamente. La vida media de eliminación fue estimada en aproximadamente 2,2 horas para la droga madre y 4,3 horas para el metabolito.

En otro estudio se obtuvo información respecto de la penetración de la claritromicina en el fluido del oído medio en niños con otitis media. Aproximadamente 2,5 horas después de recibir la quinta dosis (7,5 mg/kg dos veces por día), la concentración media de la claritromicina en el fluido del oído medio fue de 2,53 mcg/g de fluido y la del metabolito 14-OH-claritromicina de 1,27 mcg/g. Las concentraciones de la droga madre y su metabolito 14-OH fueron generalmente dos veces mayor que las concentraciones en suero correspondientes.

• Insuficiencia hepática: No se observaron diferencias en las concentraciones a estado constante de la claritromicina entre pacientes con disfunción hepática y sujetos normales; sin embargo, las concentraciones del 14-OH-claritromicina fueron más bajas en los pacientes con compromiso hepático. Esta menor formación de 14-OH-claritromicina fue parcialmente compensada por un incremento en la depuración renal de la claritromicina en los pacientes con disfunción hepática, en comparación con los sujetos sanos.

• Insuficiencia renal: La farmacocinética de la claritromicina también se vió alterada en sujetos con disfunción renal que recibieron dosis orales múltiples de 500 mg. Los niveles plasmáticos, vida media, Cmáx. y Cmín. de la claritromicina y su meta bolito 14-OH fueron más altos y el área bajo la curva fue mayor en los sujetos con compromiso renal que en los sujetos normales. La medida en la cual estos parámetros se diferencian, se correlaciona con el grado de deterioro renal; a mayor compromiso renal, más significativa la diferencia (ver Dosis y administración).

• Ancianos: En un estudio comparativo de salud, entre adultos jóvenes sanos y ancianos sanos a los que se les administró dosis orales múltiples de 500 mg de claritromicina, los niveles plasmáticos circulantes fueron mayores y la eliminación más lenta en el grupo de ancianos que en el grupo más joven. Sin embargo, no hubo diferencia entre los dos grupos cuando la depuración renal de claritromicina fue correlacionada con la depuración de creatinina. De estos resultados se desprende que cualquier efecto sobre el comportamiento de la claritromicina está relacionado con la función renal y no con la edad en sí.

• Pacientes con infecciones por Mycobacterium: Las concentraciones a estado constante de claritromicina y 14-OH-claritromicina observadas después de la administración de dosis usuales a pacientes con infección por VIH (comprimidos en adultos; suspensión en niños) fueron similares a aquellas observadas en sujetos normales. Sin embargo, a las dosis más altas requeridas para tratar infecciones micobacterianas, las concentraciones de claritromicina pueden ser mucho más elevadas que aquellas observadas a las dosis usuales.

En niños infectados con VIH que recibieron de 15 a 30 mg/kg/día de claritromicina en dos dosis divididas, los valores de Cmáx. a estado constante oscilaron entre 8 y 20 mcg/mL. Sin embargo, se han observado valores de Cmáx. de hasta 23 mcg/mL en niños infectados con HIV que recibían 30 mg/kg/día de KLARICID® Suspensión en dos dosis divididas. Las vidas medias de eliminación parecieron ser más prolongadas con estas dosis más altas que con las dosis usuales en sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas más elevadas y las vidas medias de eliminación más prolongadas observadas con estas dosis fueron compatibles con la conocida no-linealidad farmacocinética de la claritromicina.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

Estudios de toxicidad aguda y subcrónica oral: Los valores de DL50 aguda oral para la claritromicina suspensión administrados a ratones de 3 días de nacidos fueron 1290 mg/kg para machos y 1230 mg/kg para hembras. Los valores DL50 en ratas de tres días de nacidas fueron 1330 mg/kg para machos y 1270 mg/kg para hembras.

Para la comparación, la DL50 para la claritromicina administrada por vía oral es aproximadamente 2700 mg/kg para ratones adultos y aproximadamente 3000 mg/kg para ratas adultas. Estos resultados son consistentes con otros antibióticos del grupo de la penicilina, grupo de cefalosporinas y grupo macrólido en que la DL50 es generalmente menor en animales jóvenes que en adultos.

Tanto en ratones y ratas, el peso corporal fue reducido, o se incrementó la supresión y comportamiento de succión, y los movimientos espontáneos se redujeron en los primeros días después de la administración de la droga. La necropsia en los animales que murieron reveló pulmones rojizo-oscuros en ratones y cerca del 25% en ratas; se observaron también que las ratas tratadas con 2197mg/kg o más de KLARICID® Suspensión presentaron una sustancia rojiza negruzca en los intestinos, probablemente a causa del sangrado.

Se ha considerado que la muerte de estos animales fue debido al debilitamiento como resultado de la disminución del comportamiento de succión o sangrado de los intestinos.

Ratas en periodo de predestete (5 días de nacidas) fueron administradas con KLARICID® Suspensión por 2 semanas a dosis de 0, 15, 55 y 200 mg/kg/día. Animales del grupo de 200 mg/kg/día presentaron disminución en la ganancia de peso, disminución de los valores promedio de hemoglobina y hematocrito, e incremento del promedio del peso relativo de riñones comparados con los animales del grupo control. También se observó degeneración multifocal vacuolar mínima a leve del epitelio del conducto biliar intrahepático relacionada al tratamiento; y una incidencia incrementada de lesiones nefríticas en animales de este grupo de tratamiento. La dosificación “sin efecto” para este estudio fue de 55 mg/kg/día.

Un estudio de toxicidad oral fue conducido en ratas prematuras que fueron administradas con claritromicina suspensión por 6 semanas a dosis diarias de 0, 15, 50 y 150 mg base/kg/día. No ocurrieron muertes y el único signo clínico observado fue salivación excesiva en algunos animales administrados con la mayor dosis de 1 a 2 horas después de la administración durante las últimas 3 semanas de tratamiento. Ratas del grupo de dosis de 150 mg/kg presentaron disminución de peso corporal promedio durante las primeras 3 semanas y se observó que presentaron valores disminuidos de albúmina sérica y el peso incrementado relativo promedio del hígado en comparación del grupo control.

No se encontraron alteraciones histopatológicas groseras o microscópicas relacionadas al tratamiento. Una dosis de 150 mg/kg/día produjo toxicidad leve en ratas tratadas y se consideró que la “dosis sin efecto” fue 50 mg/kg/día.

Perros juveniles Beagle, de 3 semanas de edad fueron tratados con dosis orales por 4 semanas con 0, 30, 100, o 300 mg/kg de claritromicina, luego de un periodo de recuperación de 4 semanas. No se observó muertes ni cambios en la condición general de los animales. La necropsia no reveló ninguna anormalidad. Luego de un examen histológico, se observó a la luz del microscopio, deposición de grasa de hepatocilos centrilobulares e infiltración celular del área portal, y se observó incremento de gotas de grasa hepatocelular en microscopio electrónico en el grupo de dosis de 300 mg/kg. Se considera que la dosis tóxica en perros Beagle juveniles fue mayor que 300 mg/kg y la dosis “sin efecto” 100 mg/kg.

Fertilidad, reproducción y teratogenicidad: Estudios de reproducción y fertilidad han mostrado que dosis diarias de 150 a 160 mg/kg/día administradas a ratas macho y hembra no causaron efectos adversos en el ciclo estrogénico, fertilidad, parición, y en el número y viabilidad de las crías. Dos estudios de teratogénesis en ratas Wistar (vía oral) y Sprangue-Dawley (vía oral e IV), un estudio en conejos blancos de Nueva Zelanda y un estudio en monos cinomolgos fallaron en demostrar alguna teratogénesis debido a la claritromicina. Solamente en un estudio adicional en ratas Sprangue-Dawley a dosis similares y en condiciones esencialmente similares se observó una incidencia muy baja estadistica mente no significativa (aprox. 6%) de anomalías cardiovasculares. Dichas anomalías parecieron deberse a la expresión espontánea de cambios genéticos dentro de la colonia. Dos estudios en ratones, también revelaron una incidencia variable de paladar hendido (3-30%) después de una dosis de 70 veces el valor superior de la dosis usual diaria humana (500 mg 2 veces al día), pero no a 35 veces la dosis máxima diaria humana, sugiriendo toxicidad materna y fetal, pero no teratogénesis.

La claritromicina ha demostrado producir pérdidas embrionarias en monos cuando se administró a dosis de aproximadamente 10 veces el rango más alto de la dosis diaria usual en seres humanos (500 mg dos veces al día), comenzando en el día 20 de la gestación. Este efecto ha sido atribuido a toxicidad materna producida por la droga a muy altas dosis. Un estudio adicional en monas preñadas a dosis de aproximadamente 2,5 a 5 veces la dosificación diaria máxima indicada de 500 mg dos veces al día no generó ninguna amenaza para el feto.

Un test letal dominante en ratones con dosis de 1000 mg/kg/día (aprox. 70 veces la dosis clínica diaria máxima en humanos de 500 mg dos veces al día) fue claramente negativo para cualquier actividad mutagénica y en un estudio de Segmento 1 en ratas tratadas con un máximo de 500 mg/kg/día (aprox. 35 veces la dosis máxima diaria humana de 500 mg dos veces al día) durante 80 días, no hubo evidencia de daño funcional en la fertilidad de los machos debido a esta exposición prolongada a estas altas dosis de claritromicina.

Mutagenicidad: Se realizaron estudios para evaluar el potencial mutagénico de la claritromicina mediante el sistema de análisis de microsomas hepáticos de rata activada e inactivada (Test de Ames).

Los resultados de estos estudios no brindaron evidencia de potencial mutagénico a concentraciones de 25 mcg de claritromicina/placa de Petri o menores. A una concentración de 50 mcg, la droga fue tóxica para todas las especies analizadas.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Experiencia clínica en pacientes con infecciones no micobacterianas: En estudios clínicos, la claritromicina a dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día demostró ser segura y efectiva en el tratamiento de pacientes pediátricos con infecciones que requerían antibioticoterapia por vía oral. Fue evaluada en mas de 1200 niños, entre 6 meses y 12 años de edad, con otitis media, faringitis, infecciones de piel e infecciones de las vías respiratorias bajas.

En estos estudios, la claritromicina a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces por día demostró una eficacia clínica y bacteriológica similar a la de los agentes de referencia penicilina V, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, etilsuccinato de eritromicina, cefaclor y cefadroxilo.

Experiencia clínica en pacientes con infecciones micobacterianas: Un estudio preliminar en pacientes pediátricos (algunos fueron VIH-seropositivos) con infecciones micobacterianas demostró que el tratamiento con claritromicina fue seguro y efectivo cuando se la administró sola y en combinación con zidovudina o dideoxinosina. KLARICID® Suspensión se administró a dosis de 7,5, 15 ó 30 mg/kg/día divididas en dos dosis.

Se observaron algunos efectos estadísticamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando la claritromicina se administró con antirretrovirales; sin embargo, estos fueron cambios menores y posiblemente no sean de significancia clínica. La claritromicina fue bien tolerada a dosis de hasta 30 mg/kg/día.

La claritromicina resultó efectiva en el tratamiento de infecciones diseminadas por el complejo M. avium en pacientes pediátricos con SIDA, y en algunos pacientes demostró eficacia continuada después de más de 1 año de tratamiento.

CONSERVACIÓN: Conservar KLARICID® 125 mg/5 mL y KLARICID® 250 mg/5mL en un lugar fresco y seco a temperatura entre 15 y 30 ºC. Una vez preparada la suspensión, conservar a temperatura. No refrigerar la suspensión. Desechar el sobrante después de dos semanas de su preparación. Manténgase fuera del alcance los niños.

PRESENTACIONES

KLARICID® 125 mg/5 mL se presenta en caja con frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) que contienen gránulos para reconstituir una suspensión por 20, 30, 50, 60 y 100 mL, incluye vasito medidor y jeringa dosificadora.

KLARICID® 250 mg/5mL se presenta en caja con frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) que contienen gránulos para reconstituir una suspensión por 20, 30, 50, 60 y 100 mL, incluye vasito medidor y cucharita dosificadora.

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