Depo-provera
150 mg/ml logo pfizer ultimo.jpg

Suspensión inyectable

Anticonceptivo sistémico y anticancerígeno

(Medroxiprogesterona acetato)

FÓRMULA

Cada mL contiene:

Medroxiprogesterona acetato

150 mg

Excipientes c.s.p.

1 mL

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: DEPO-PROVERA es una suspensión acuosa para administración intramuscular que permite la supresión de la ovulación durante 3 meses con una sola aplicación.

El acetato de medroxiprogesterona administrado parenteralmente en las dosis recomendadas a mujeres con estrógenos endógenos adecuados transforma el endometrio proliferativo en endometrio secretorio.

El acetato de medroxiprogesterona inhibe (en el rango de dosis usual) la secreción de gonadotropina hipofisiaria, lo cual, previene la maduración folicular y la ovulación. Debido a su acción prolongada y a la dificultad resultante en predecir el tiempo de eliminación después de una aplicación, el acetato de medroxiprogesterona no esta recomendado en amenorrea secundaria o sangrado uterino disfuncional, en estas condiciones se recomienda la terapia oral.

Acción farmacológica: Anticonceptivo sistémico y anticancerígeno.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Prevención del embarazo: La medroxiprogesterona parenteral está indicada para prevención del embarazo. En el tratamiento de síntomas vasomotores en mujeres post-menopaúsicas: bochornos.

Endometriosis (tratamiento): La medroxiprogesterona parenteral está indicado para el tratamiento de endometriosis.

Carcinoma de mama (tratamiento): Medroxiprogesterona parenteral está indicado en el tratamiento de carcinoma de mama sólo en mujeres post menopaúsicas.

Es usada como terapia adjuntiva o paliativa en el tratamiento de carcinoma avanzado (inoperable, recurrente o metastático) hormonalmente dependiente.

Carcinoma renal (tratamiento) : La medroxiprogesterona parenteral está también indicado en el tratamiento de carcinoma metastático renal como terapia adjuntiva y/o paliativa cuando es usado para el tratamiento de carcinoma avanzado (recurrente o metastático) hormonalmente dependiente.

Carcinoma endometrial (tratamiento): La medroxiprogesterona parenteral está indicada como terapia adjunta y/o paliativa en el tratamiento de carcinoma endometrial hormonalmente dependiente avanzado (recurrente o metastásico).

Nota: Como puede ocurrir pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) en las mujeres premenopáusicas que usen el medroxiprogesterona inyectable a largo-plazo, para las indicaciones de prevención del embarazo/ endometriosis (ver Advertencias), se debe considerar una valoración riesgo/beneficio, que también tome en cuenta la disminución en la DMO que ocurre durante el embarazo y/o la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Las siguientes interacciones de fármacos y/o problemas relacionados han sido seleccionadas en base a su significancia clínica potencial (mecanismo posible entre paréntesis cuando sea apropiado) – no necesariamente inclusive (>> = mayor significancia clínica):

Nota: Las combinaciones que contienen cualquiera de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con este medicamento.

>> Aminoglutetimida: Puede disminuir significativamente las concentraciones séricas de medroxiprogesterona oral y parenteral por medio de un mecanismo indeterminado; se ha indicado que la aminoglutetimida puede disminuir la absorción intestinal de la medroxiprogesterona oral.

>> Medicamentos que inducen la enzima hepática, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina o rifampina: Se ha indicado que la eficacia disminuida de algunas progestinas, incluyendo los implantes subdérmicos de levonorgestrel, puede ser causada por un metabolismo aumentado de las progestinas por estos fármacos.

La fenitoína y la rifampina aumentan las concentraciones séricas de la globulina de fijación de la hormona sexual [SHBG]; esto disminuye significativamente la concentración sérica del fármaco libre para algunas progestinas, el cual es de principal interés en pacientes que utilizan progestinas para anticoncepción.

No se tiene disponibles datos de interacción de fármacos para la rifabutina, pero debido a que su estructura es similar a la de la rifampina, se recomienda precauciones similares con su uso concomitante con progestinas.

Se ha demostrado que el megestrol no afecta la farmacocinética de la rifabutina; no se ha estudiado si la rifabutina cambia la farmacocinética de megestrol.

Alteraciones de los valores de laboratorio: Las siguientes han sido seleccionadas en base a su significancia clínica potencial (posible efecto entre paréntesis cuando sea apropiado) – no necesariamente inclusive (>> = mayor significancia clínica):

• Con valores de pruebas de laboratorio

– Apolipoproteína A y Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL) y Colesterol Total y Triglicéridos: Las concentraciones séricas pueden aumentar o disminuir y pueden diferir dependiendo del tipo de progestina, dosis, dosificación y duración de la terapia. En general, todas las progestinas disminuirán las concentraciones de triglicéridos y de colesterol total. La medroxiprogesterona parenteral, en dosis bajas, no produce una disminución significativa en las concentraciones de colesterol HDL; dosis orales pueden ocultar un aumento de HDL inducido por estrógenos. En contraste, las progestinas derivadas de la 19-nor-testosterona disminuyen significativamente el colesterol HDL así como el colesterol total.

– Apolipoproteína B y Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Las concentraciones séricas pueden aumentar y pueden diferir dependiendo del tipo de progestina, dosis, dosificación y duración de la terapia.

– Factores de coagulación II, VII, VII, IX y X, y protrombina: Las concentraciones séricas pueden incrementarse a pesar de que los estudios no han mostrado resultados consistentes; no se ha reportado ningún cambio en los factores de coagulación con medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción.

– Gonadotropina y Globulina de Fijación de la Hormona Sexual (SHBG): La concentración sérica puede disminuir.

– Pruebas de la función hepática: Los valores pueden aumentar; si resultan anormales con el uso de medroxiprogesterona parenteral, las pruebas hepáticas pueden repetirse 4 a 6 meses después de su descontinuación.

– Captación de T3: Los valores pueden disminuir debido al incremento de globulina fijadora de tiroides [TBG]; la concentración de T4 libre permanece sin alteraciones.

– T4, total: No se ve afectado por la mayoría de las progestinas pero las concentraciones disminuyen ligeramente con el levonorgestrel; la concentración de T4 libre permanece sin alteraciones.

CONSIDERACIONES MÉDICAS/CONTRAINDICACIONES: Las consideraciones medicas/contraindicaciones incluidas han sido seleccionadas en base a su significancia clínica potencial (razones proporcionadas entre paréntesis cuando es apropiado) – no necesariamente inclusive (>> = mayor significancia clínica).

Excepto bajo circunstancias especiales, estos medicamentos no deben ser utilizados cuando existan los siguientes problemas médicos:

>> Malignidades o tumores en mamas, sospecha o conocimiento de – (pueden empeorar las condiciones en algunos pacientes que no responden; sin embargo, algunas progestinas son utilizadas para tratamiento paliativo en pacientes seleccionados).

>> Enfermedad vascular cerebral, o

>> Tromboflebitis o enfermedad tromboembólica, activa o historia pasada de – (grandes dosis de progestinas utilizadas para tratar el cáncer de mama y de próstata han sido asociadas con un ligero riesgo de condiciones trombogénicas; el mecanismo no está claro y puede deberse a la condición de fondo. Los problemas no han sido asociados con dosis bajas utilizadas para anticoncepción, incluyendo medroxiprogesterona parenteral, anticonceptivos orales solo con progestinas, e implantes subdérmicos de levonorgestrel).

>> Enfermedad hepática, aguda, incluyendo tumores hepáticos benignos o malignos – (el metabolismo de derivados de 19-nor de las progestinas de tipo testosterona puede verse afectado; también, las progestinas pueden empeorar esta condición).

Hipersensibilidad a la progestina recetada o a cualquiera de sus componentes o a cualquier otra progestina

>> Embarazo, sospecha o conocimiento de– (el uso de progestinas sintéticas durante el embarazo puede resultar en la virilización de un feto mujer y, en un pequeño número de casos, aumenta el riesgo de hipospadias en un feto varón).

(El uso para diagnostico de embarazo está contraindicado).

>> Sangrado del tracto urinario, no diagnosticado o

>> Sangrado uterino o genital, no diagnosticado – (el uso de una progestina puede demorar el diagnóstico enmascarando las condiciones de fondo, incluyendo el cáncer).

Debe considerarse el riesgo-beneficio cuando existan los siguientes problemas médicos:

• Asma, o

• Insuficiencia cardiaca, significativa o

• Epilepsia, o

• Hipertensión, o

• Cefaleas migrañosas, o

• Disfunción renal, significativa – (la retención de líquidos puede ser causada por algunas progestinas, especialmente en altas dosis, y puede agravar estas condiciones).

• Alteraciones en el SNC, como depresión o convulsiones, historia de – (las progestinas, como el levonorgestrel, la medroxiprogesterona, o la noretindrona, pueden empeorar estas condiciones. Se ha reportado casos de convulsiones con el uso de la medroxiprogesterona parenteral; sin embargo, no se ha establecido una asociación clara. En un estudio pequeño de 14 mujeres con convulsiones no controladas, la medroxiprogesterona redujo la frecuencia de la convulsión en 30%. Sin embargo, el uso de muchos medicamentos para el control de convulsiones redujo la eficacia anticonceptiva de muchos anticonceptivos).

• Diabetes mellitus – (dosis altas de progestinas pueden alterar el metabolismo de los carbohidratos por medio de un mecanismo desconocido, produciendo una disminución ligera en la tolerancia a la glucosa en algunos pacientes) (la medroxiprogesterona parenteral puede disminuir la tolerancia a la glucosa en algunos pacientes por medio de un mecanismo indeterminado; ha sido utilizada con precaución para la anticoncepción en pacientes diabéticos).

• Enfermedad o disfunción hepática, historia de – (el metabolismo de las progestinas, específicamente el de las progestinas androgénicas, puede alterarse y contribuir a la condición hepática).

• Hiperlipidemia – (algunas progestinas, específicamente las progestinas androgénicas, pueden aumentar los niveles de LDL y disminuir los de HDL y agravar problemas al controlar la hiperlipidemia)

>> Factores de riesgo de osteoporosis, como:

– Anorexia nerviosa, o

– Uso crónico de alcohol y/o tabaco

– Uso crónico de fármacos como anticonvulsivos o corticosteroides que pueden reducir la masa ósea

– Enfermedad ósea metabólica, o

– Osteoporosis, historia familiar de, o

>> Otros factores de riesgo significativos para densidad mineral ósea – (el efecto general sobre la densidad ósea para progestinas todavía no ha sido establecido y puede depender del tipo de progestina, dosis, y sexo y edad del paciente. Específicamente, la medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción está asociada con una pérdida significativa de la densidad mineral ósea (DMO) ya que el metabolismo óseo se acomoda a un nivel de estrógeno menor. La disminución de DMO parece ser al menos parcialmente reversible luego de la descontinuación de la medroxiprogesterona parenteral. La perdida ósea es mayor con una duración de uso incrementada. Debe considerarse otros métodos anticonceptivos, especialmente para uso a largo plazo, en mujeres y adolescentes con factores de riesgo de osteoporosis debido a que la medroxiprogesterona parenteral puede causar un riesgo adicional en estos pacientes. La mayor pérdida ósea es evidente en los primeros años de uso, es generalmente reversible, y posiblemente refleja otros factores, como el hipoestrogenismo, cuando se usa una progestina de manera individual.

Un estudio prospectivo ha reportado que el uso de solo medroxiprogesterona oral para el tratamiento de síntomas menopaúsicos mostró un efecto protector contra la pérdida ósea; otros estudios, particularmente aquellos en los cuales la progestina fue combinada con estrógeno, también han mostrado un efecto protector).

>> Alteraciones tromboembólicas, incluyendo enfermedad cerebrovascular, embolismo pulmonar, trombosis retinal, historia de, o

Tromboflebitis, historia de – (grandes dosis de progestinas utilizadas para tratar el cáncer de mama y de próstata han sido asociadas con un ligero riesgo de condiciones trombogénicas; el mecanismo no es claro y puede deberse a la condición de fondo. también han ocurrido problemas con megestrol 67, 134. Los problemas no han sido asociados con dosis bajas utilizadas para anticoncepción, incluyendo la medroxiprogesterona parenteral, los anticonceptivos orales solo de progestina, o los implantes sub-dérmicos de levonorgestrel para pacientes con una historia de alteraciones tromboembólicas o tromboflebitis 66, 71, 72, 73, 74, 82, 86, 88, 105, 111, 123, 130, 132, 135)

Monitoreo del paciente

Lo siguiente es especialmente importante en el monitoreo de pacientes (otras pruebas pueden sugerirse en algunos pacientes, dependiendo de la condición; >>= mayor significancia clínica):

>> Densidad mineral ósea [DMO]: Debe evaluarse si una mujer necesita utilizar medroxiprogesterona parenteral para el manejo del dolor asociado con la endometriosis o como método de anticoncepción de largo plazo (mayor a 2 años) y si otros métodos anticonceptivos son inadecuados; en adolescentes, la evaluación de DMO debe tomar en cuenta la edad del paciente y su madurez esquelética.

• Examinación de mamas: Deben realizarse de manera rutinaria, especialmente con el uso prolongado de progestinas.

• Prueba de papanicolau (Pap) y

• Examinación física: Determinado por un médico, con atención especial al abdomen, mamas y órganos pélvicos; pre- y postinspección del sitio de inserción y retiro de los implantes subdérmicos de levonorgestrel con una inspección anual del sitio de implante durante su uso.

PRECAUCIONES A CONSIDERAR

Carcinogenicidad: Se establece el beneficio de reducir la incidencia de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial adicionando progestina a un régimen de estrógenos en una terapia hormonal ovárica para logar el efecto de los estrógenos en el útero.

• Medroxiprogesterona: Estudios a largo plazo en humanos que utilizan medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción no han encontrado ningún incremento en el riesgo global de cáncer ovárico, hepático, de mama o cervical, y han encontrado un efecto prolongado protector de reducción del riesgo de cáncer endometrial durante al menos 8 años. El posible efecto protector puede disminuirse con el uso concomitante de estrógeno; sin embargo, el riesgo durante el curso de la vida de desarrollar cáncer endometrial no aumenta en mujeres con úteros que reciben estrógeno más una progestina durante 10 a 20 años. A corto plazo, el riesgo inicial de cáncer de mama con exposición a medroxiprogesterona parenteral puede aumentar en los primeros 4 años luego de su exposición inicial en mujeres menores de 35 años de edad. El riesgo disminuye con la duración de uso y no resulta en un aumento general del riesgo de desarrollar cáncer de mama. Estudios en monos a los que se les administró dosis de 3, 30 y 150 mg por kg (mg/kg) de peso corporal cada 90 días durante 10 años produjeron carcinomas no diferenciados del útero en unos cuantos monos que recibieron dosis de 150 mg/kg. No se reportaron tumores uterinos en monos que recibieron otras dosis o en monos control; no se produjeron anormalidades uterinas en estudios similares en ratas luego de 2 años. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

Tumorigenicidad

Tumorigenicidad/Mutagenicidad

• Medroxiprogesterona: No se han realizado estudios en humanos.

Se desarrollaron nódulos mamarios, algunos de los cuales fueron malignos en el grupo de dosis alta, en un número de perros tipo sabueso a los que se les administró dosis de 3 o 75 mg/kg de medroxiprogesterona cada 90 días durante 7 años. En estudios con monos, dosis de 3, 30 o 150 mg/kg de medroxiprogesterona administradas cada 90 días durante 10 años produjeron nódulos mamarios transitorios en los grupos de 3 y 30 mg/kg, y ninguno fue reportado en el grupo de 150 mg/kg durante el estudio; los nódulos hiperplásicos se desarrollaron en 3 monos a los que se les administró 30 mg/kg de medroxiprogesterona; no se produjo anormalidades en las mamas de ratas luego de 2 años.

Se sugiere cuidado al aplicar estos resultados de estudios de progestinas en animales a su uso en humanos debido a las diferencias hormonales entre especies, también los humanos y los perros tipo sabueso metabolizan la medroxiprogesterona de manera diferente, y los perros tipo sabueso son particularmente susceptibles a este tipo de tumores de mamas y desarrollan estos tumores espontáneamente sin el uso de progestina.

No hubo respuesta mutagénica en las pruebas Ames y de micronúcleos.

Embarazo/Reproducción

• Fertilidad: Las progestinas causan una disminución en cantidad y/o un cambio en calidad de los mocos cervicales y pueden interferir con la función de los espermas, fertilización, y subsiguientemente, con la ocurrencia de embarazo. Este efecto depende de la dosis y el tipo de progestina.

El uso a largo plazo o de altas dosis de progestinas puede causar un retorno demorado de la fertilidad.

• Medroxiprogesterona: Se ha reportado que de las mujeres que descontinuaron la medroxiprogesterona parenteral para quedar embarazadas, 68% concibió dentro de los primeros 12 meses, 83% concibió dentro de los primeros 15 meses, y 93% concibió dentro de los primeros 18 meses después de la descontinuación (rango, 4 a 31 meses; media 10 meses).

El retorno de la fertilidad es una función de la recaptación y metabolismo de medroxiprogesterona parenteral; se ha reportado el regreso de la actividad folicular de 3 a 37 días después de que la medroxiprogesterona parenteral no es detectable en suero, mientras que la función lútea es retrasada de 14 a 102 días.

La función lútea puede retrasarse después de la suspensión del tratamiento de medroxiprogesterona parenteral para la contracepción, especialmente en las mujeres obesas en edad fértil.

Estudios en animales con medroxiprogesterona no reportaron disfunción de la fertilidad en estudios de primera o segunda generación.

• Embarazo: Las progestinas, en general, deben suspenderse durante el embarazo. Las progestinas cruzan la placenta. A pesar de que muchos estudios fallan en demostrar un incremento de la teratogenicidad cuando las progestinas son administradas durante el primer trimestre, la posibilidad de que puedan aparecer anormalidades genitales en fetos de mujeres y hombres expuestos a progestinas durante dicho periodo ha sido inferida de algunos estudios. El bajo número de anormalidades reportadas incluye un riesgo incrementado de hipospadias en fetos varones expuestos a progesterona intrauterina y virilización de los genitales externos de los fetos de mujeres cuando fueron expuestos a etisterona y noretindrona. Existe cierta controversia sobre la confiabilidad de estos reportes. La concentración significativa de progesterona endógena natural producida durante el embarazo está exenta de efectos teratogénicos.

Un embarazo ectópico es posible con falla anticonceptiva debido a que algunos anticonceptivos solo de progestina reducen el riesgo de embarazo ectópico sustancialmente, pero previenen el embarazo ectópico menos efectivamente que un embarazo intrauterino. Para los anticonceptivos orales solo de progestina, el índice reportado de embarazos ectópicos es 4.1 por cada 100 embarazos. El índice de embarazo ectópico para un grupo de implantes sub-dérmicos de levonorgestrel es de 1.3 por cada 1000 mujeres/año. Este es menor que aquel para mujeres que no utilizan ningún método anticonceptivo (2,7 a 3 embarazos ectópicos por 1000 mujeres/año). Sin embargo, el riesgo puede incrementar con una duración mayor del uso de implantes sub-dérmicos de levonorgestrel y con un peso incrementado del usuario; el riesgo no incrementa en mujeres de peso normal.

• Medroxiprogesterona: Su uso no está recomendado durante el embarazo. Estudios en humanos han demostrado que la medroxiprogesterona puede disminuir el crecimiento intrauterino. Se reportó polisindactilia en los niños de mujeres que utilizaron medroxiprogesterona parenteral durante el embarazo en unos cuantos reportes de caso; este efecto no ha sido observado en estudios mas grandes. Más aun, no ha habido evidencia de problemas asociados con el crecimiento y desarrollo en niños expuestos in útero a medroxiprogesterona y luego en la adolescencia.

En estudios con perras sabuesas preñadas a las que se les administró dosis de 1, 10 y 30 mg/kg de peso corporal por día durante 6 meses, se desarrolló hipertrofia clitoral en las perras del grupo de alta dosis; no se reportó anormalidades en los perros machos. No se detectó anormalidades en las crías de las perras tratadas. Se sugiere cuidado al transferir esta información a humanos debido a que los perros sabuesos metabolizan la medroxiprogesterona de manera diferente que los humanos.

• Medroxiprogesterona, parenteral: Categoría de Embarazo de FDA X.

Lactancia: Las progestinas son distribuidas en la leche materna en cantidades variables y, dependiendo de la progestina y la dosis, pueden incrementar o disminuir la cantidad o calidad o pueden no tener ningún efecto en la leche materna. El efecto en el infante lactante no ha sido determinado para muchas poblaciones.

No se observó ningún efecto adverso en la cantidad o calidad de la leche materna con anticonceptivos solo de progestina, o específicamente, cuando se utilizó noretindrona o medroxiprogesterona para anticoncepción dentro de los primeros 5 días postparto o después de iniciada la lactancia. Los anticonceptivos solo de progestina son recomendados en mujeres en periodo de lactancia cuando se desea un método de anticoncepción oral. Los fabricantes y distribuidores de los implantes subdérmicos de levonorgestrel y de medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción recomiendan que su uso inicial para anticoncepción comienza 6 semanas después del parto para madres que se encuentran exclusivamente en periodo de lactancia. Adicionalmente, no se han reportado efectos adversos en un estudio de infantes lactantes expuestos a medroxiprogesterona parenteral y seguidos durante la pubertad o en otro estudio de 80 infantes lactantes expuestos a los implantes subdérmicos de levonorgestrel 6 semanas después del parto y seguidos durante 3 años.

Una disminución de la densidad de la masa ósea puede ocurrir durante la lactancia. Debe considerarse una evaluación de riesgo/beneficio para el uso a largo plazo de medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción en mujeres en periodo de lactancia. Las progestinas utilizadas en dosis muy altas no son recomendadas para uso por parte de madres en periodo de lactancia.

Pediatría: No se tiene información disponible sobre la relación de la edad con los efectos de las progestinas en pacientes pediátricos. No se ha establecido su seguridad y eficacia.

Adolescentes: Se espera que la seguridad y eficacia de los anticonceptivos sólo de progestina sean las mismas en adolescentes post-púberes como en adultos. Sin embargo, se necesita asesoría especial para el cumplimiento del medicamento y la prevención de enfermedades de transmisión sexual (ETS). Los estudios han demostrado que los adolescentes tienden a tener un índice de falla mayor con el uso de cualquier tipo de anticonceptivo que requiere cumplimiento estricto, como las progestinas orales para anticoncepción, y su uso no es generalmente recomendado en este grupo de edades. A pesar de que la medroxiprogesterona parenteral y los implantes sub-dérmicos de levonorgestrel no necesitan un cumplimiento diario, la re-administración de sus dosis luego de 3 meses (13 semanas) y de 5 años, respectivamente, es importante. Más aun, ninguno de los anticonceptivos de progestina protege contra las ETSs, las cuales constituyen factores de riesgo significativos para este grupo de edades.

• Inyección de medroxiprogesterona para anticoncepción: La inyección de medroxiprogesterona para anticoncepción está asociada con una pérdida significativa de la densidad mineral ósea (DMO). Esta pérdida de DMO es de particular interés durante la adolescencia, un periodo critico de crecimiento óseo. Se desconoce si su uso por parte de mujeres jóvenes reduce la masa ósea pico e incrementa el riesgo de fractura osteoporótica en la vida futura. La evaluación de DMO debe tomar en cuenta la edad del paciente y la madurez esquelética cuando se considera su uso a largo plazo en adolescentes.

Geriatría: No existe información disponible sobre la relación de la edad con los efectos de las progestinas en pacientes geriátricos.

Dental: Un incremento en las concentraciones de progestinas aumenta el índice de crecimiento normal de la flora oral, llevando a un incremento en la inflamación de tejidos gingivales y del sangrado. Un programa dental estricto para la limpieza de dientes por parte de un profesional, combinado con un control de placas por parte del paciente, minimizará la severidad.

INCOMPATIBILIDADES: No se han presentado.

REACCIONES ADVERSAS Y SECUNDARIAS

Los siguientes efectos adversos/colaterales han sido seleccionados en base a su significancia clínica (posibles signos y síntomas entre paréntesis cuando es apropiado) – no necesariamente inclusive:

Aquellos que indican la necesidad de atención médica:

• Incidencia menos frecuente: Amenorrea (interrupción del periodo menstrual), sangrado menstrual o metromenorragia (sangrado uterino medio a fuerte entre periodos mensuales regulares); hiperglicemia (boca seca; urinación frecuente; pérdida del apetito; sed inusual); menorragia (aumento de la cantidad de sangrado menstrual que ocurre en periodos mensuales regulares); manchado (ligero sangrado uterino entre periodos mensuales regulares).

Nota: Para todas las progestinas, si el sangrado uterino anormal es persistente (mayor de 10 días) o recurrente (mas fuerte que los periodos normales que ocurren por mas de 10 meses luego del inicio de la terapia o de manera mas seguida que una vez al mes), la malignidad debe ser considerada como la causa del sangrado.

– Para progestinas utilizadas para el control del ciclo o como parte de la terapia hormonal ovárica: El sangrado uterino no es tan prevalerte como con los anticonceptivos solo de progestina; por lo tanto, cualquier sangrado uterino no esperado que persista de 3 a 6 meses debe ser investigado.

– Para medroxiprogesterona parenteral: La amenorrea aumenta la duración de uso (12 meses – 55% y 24 meses – 68%). El sangrado menstrual ocurre en 90% de las usuarias.

• Incidencia menos frecuente: Galactorrea (flujo inesperado o aumentado de leche materna); depresión mental; erupción cutánea.

• Incidencia rara: Tromboembolismo y formación de trombos (cefalea o migraña; pérdida de, o cambio en la forma de hablar, coordinación, o visión; dolor o adormecimiento del tórax, brazo, o pierna; dificultad para respirar, sin explicación) – severo y repentino, con dosis altas de progestinas para usos no anticonceptivos.

Nota: No queda claro si el tromboembolismo o la formación de trombos asociados con el uso de progestinas en altas dosis es debido al tratamiento o a la condición de fondo que está siendo tratada, como el cáncer.

• Incidencia indeterminada: Observada durante la práctica clínica para medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción; no se pueden determinar los estimados de frecuencia.

Anafilaxis/reacción anafilactoidea (tos; dificultar para digerir; mareos; latidos cardiacos rápidos; urticaria, comezón, hinchazón de los parpados o alrededor de los ojos, cara, labios o lengua; dificultad para respirar; erupción cutánea; opresión de tórax; cansancio o debilidad inusual; sibilancia); pérdida de la densidad mineral ósea; osteoporosis (dolor de espalda, costillas, brazos o piernas; disminución de la talla); fractura osteoporótica (dolor o hinchazón en los brazos y piernas sin ninguna lesión)

Nota: Para medroxiprogesterona parenteral: Si existe una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o si existe un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña, la medicación no debe readministrarse si existe una examinación pendiente. Si la examinación revela papiledema o lesiones vasculares retinales, la medicación no debe re-administrarse.

Aquellos que indica la necesidad de atención médica sólo si continúan o si causan molestia:

• Incidencia más frecuente: Dolor o calambre abdominal; diarrea; mareos; somnolencia – sólo para progesterona; edema (inflamación o hinchazón de tobillos o pies); fatiga; cefalea, leve; cambios de humor; nauseas; nerviosismo; agrandamiento ovárico o formación de quistes ováricos (dolor abdominal); dolor, enrojecimiento, o irritación cutánea en el sitio de inyección o implantación – incluyendo cambio de color de la piel local y bulto residual; cansancio o debilidad inusual; aumento de peso rápido o inusual; vómitos.

Nota: Para medroxiprogesterona parenteral para anticoncepción: El aumento promedio de peso es de 2,5 a 7,5 kilogramos (kg) después de 1 a 6 años de uso.

• Incidencia menos frecuente: Acné; dolor o sensibilidad en las mamas; bochornos; insomnio (problemas al dormir); disminución de la íibido (pérdida del deseo sexual); pérdida o aumento de cabello en el cuerpo, cara o cabeza; melasma (manchas marrones en la piel expuesta, las cuales pueden persistir luego de la interrupción del tratamiento); náusea – desaparece en 3 meses para las progestinas de dosis baja para anticoncepción.

Aquellos que indican la necesidad de atención médica si ocurren después de la descontinuación del medicamento: Supresión adrenal o insuficiencia o hipotensión (mareos; náusea o vómitos; cansancio o debilidad inusual) – puede ocurrir cuando se interrumpe el tratamiento crónico con megestrol; retorno demorado de la fertilidad en mujeres (interrupción de los periodos menstruales); sangrado menstrual inusual, continuo).

Nota: No se ha demostrado que los anticonceptivos orales solo de progestina y las progestinas utilizadas para la terapia hormonal ovárica causen supresión adrenal o insuficiencia o retorno demorado de la fertilidad.

Los siguientes efectos adversos/colaterales han sido seleccionados en base a su uso clínico:

CONTRACEPCIÓN

SOC MedDRA

EVENTO

Infecciones e infestaciones

Vaginitis

Trastornos metabólicos y nutricionales

Retención de líquidos, variación del peso

Trastornos psiquiátricos

Libido disminuida o anorgasmia, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones, depresión, mareo, cefalea, nerviosismo, somnolencia

Trastornos vasculares

Trastornos tromboembólicos, sofocos

Trastornos gastrointestinales

Náusea

Trastornos hepatobiliares

Ictericia colestásica/ictericia

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Acné, alopecia, hirsutismo, prurito, erupción, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia, dolor de espalda, calambres en las piernas

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas

Sangrado uterino anormal (irregular, aumentado, disminuido), amenorrea, leucorrea, dolor pélvico, anovulación prolongada, galactorrea, mastodinia, sensibilidad

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Reacciones de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxis y reacciones anafilactoides, angioedema), fatiga, astenia, reacciones en el sitio de inyección, pirexia

Investigaciones

Tolerancia a la glucosa disminuida, pérdida de densidad mineral ósea

GINECOLOGÍA

SOC MedDRA

EVENTO

Trastornos metabólicos y nutricionales

Variación del peso

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Depresión, mareo, cefalea, nerviosismo, somnolencia

Trastornos vasculares

Trastornos tromboembólicos

Trastornos gastrointestinales

Náusea

Trastornos hepatobiliares

Ictericia colestásica/ictericia

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Acné, alopecia, hirsutismo, prurito, erupción, urticaria

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas

Sangrado uterino anormal (irregular, aumentado, disminuido), amenorrea, alteraciones de las secreciones cervicales, erosiones cervicales, anovulación prolongada, galactorrea, mastodinia, sensibilidad

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Edema/retención de líquidos, reacciones de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxis y reacciones anafilactoides, angioedema), fatiga, reacciones en el sitio de inyección, pirexia

Investigaciones

Tolerancia a la glucosa disminuida

ONCOLOGÍA

SOC MedDRA

EVENTO

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Aumento en los recuentos de leucocitos y plaquetas

Trastornos endocrinos

Efectos corticoide-similares (p. ej., síndrome cushingoide)

Trastornos metabólicos y nutricionales

Variación del peso, exacerbación de la diabetes mellitus

Trastornos psiquiátricos

Confusión, euforia, cambios en la libido, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Depresión, mareo, cefalea, falta de concentración, nerviosismo, somnolencia, infarto cerebral, efectos adrenérgico-similares (p. ej., temblores suaves en las manos, sudoración, calambres nocturnos en las pantorrillas)

Trastornos oftálmicos

Alteraciones de la visión, catarata diabética, trombosis retiniana

Trastornos cardiacos

Infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones, taquicardia

Trastornos vasculares

Embolismo pulmonar, trastornos tromboembólicos, tromboflebitis

Trastornos gastrointestinales

Constipación, diarrea, boca seca, náusea, vómito

Trastornos hepatobiliares

Ictericia colestásica/ictericia

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Acné, alopecia, hirsutismo, prurito, erupción, urticaria

Trastornos renales y del sistema urinario

Glucosuria

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas

Sangrado uterino anormal (irregular, aumentado, disminuido), amenorrea, alteraciones de las secreciones cervicales, erosiones cervicales, anovulación prolongada, galactorrea, mastodinia, sensibilidad

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Edema/retención de líquidos, reacciones de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxis y reacciones anafilactoides, angioedema), fatiga, reacciones en el sitio de inyección, malestar, pirexia

Investigaciones

Cambios en el apetito, hipercalcemia, tolerancia a la glucosa disminuida, presión sanguínea aumentada

Eventos reportados durante la experiencia postcomercialización:

Formulaciones intramusculares.

En la experiencia postcomercialización se han reportado casos raros de osteoporosis, incluyendo fracturas osteoporóticas, en pacientes recibiendo medroxiprogesterona IM.

ADVERTENCIAS ESPECIALES PARA SU USO:

Prevención del embarazo/Endometriosis. - Formulaciones Inyectables:

• Pérdida de densidad mineral ósea: El uso de depo-provera inyectable contraceptivo disminuye los niveles séricos de estrógeno y está asociado con pérdida significativa de DMO, ya que el metabolismo óseo se ajusta a un nivel estrogénico inferior. Esta pérdida de la DMO es particularmente inquietante durante la adolescencia y la edad adulta temprana, un período crítico del acrecentamiento óseo. La pérdida ósea es mayor, a medida que aumenta la duración del uso y podría no ser completamente reversible. No se sabe si el uso de inyecciones de medroxiprogesterona en las mujeres jóvenes, disminuiría la masa ósea pico e incrementaría el riesgo de fracturas osteoporóticas en la vida posterior. En ambas, adultas y adolescentes, la disminución de la DMO es al menos parcialmente reversible después que se discontinúa el uso de la medroxiprogesterona inyectable y aumenta la producción ovárica de estrógenos. Está en progreso un estudio para evaluar la reversibilidad de la pérdida de DMO en las adolescentes.

La medroxiprogesterona inyectable solo se debe usar a largo-plazo (o sea, por más de 2 años), como un control de la natalidad o tratamiento endometrial, si otros métodos de control de la natalidad o tratamientos endometriales son inadecuados Cuando una mujer o adolescente necesite seguir usando la medroxiprogesterona inyectable a largo-plazo, se le debe evaluar la DMO. Cuando se interpreten las evaluaciones de la DMO en las adolescentes, se deben tomar en cuenta la edad y la madurez esquelética de la paciente.

En el análisis riesgo/beneficio para el uso de medroxiprogesterona en mujeres con factores de riesgo de osteoporósis, se deben considerar otros métodos de control de la natalidad o tratamientos endometriales. La medroxiprogesterona inyectable podría representar un riesgo adicional en las pacientes con factores de riesgo de osteoporosis (p. ej., enfermedad del metabolismo óseo, uso crónico de alcohol y/o tabaco, anorexia nerviosa, historia familiar robusta de osteoporosis y uso crónico de drogas que pueden disminuir la masa ósea, tales como los anticonvulsivantes o los corticosteroides).

Se recomienda que todas las pacientes mantengan una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Prevención del embarazo

• La mayoría de las mujeres que usan el medroxiprogesterona suspensión inyectable, experimentan una interrupción de sus patrones de sangrado menstrual (p. ej., un sangrado/manchado irregular o impredecible, que rara vez es un sangrado fuerte o continuo). A medida que las mujeres siguen usando el medroxiprogesterona suspensión inyectable, experimentan menos sangrados irregulares y experimentan más la amenorrea

• La vigilancia caso-control a largo plazo de las usuarias del medroxiprogesterona suspensión inyectable, evidenció poco o ningún aumento del riesgo de cáncer de mama y ningún aumento en el riesgo de cáncer ovárico, hepático o cervical y un efecto prolongado, protector, de reducción del riesgo del cáncer endometrial

• La medroxiprogesterona suspensión inyectable (inyección intramuscular de 150 mg), tiene un efecto anticonceptivo prolongado. La mediana del tiempo hasta la concepción, para aquellas que deseen concebir, es de 10 meses después de la última inyección, con un rango de 4 a 31 meses, y no se relaciona con la duración del uso.

• Se evidenció una tendencia a la ganancia de peso de las mujeres, mientras estuvieron en tratamiento con el medroxiprogesterona.

• Si se desarrollase ictericia, se debe considerar no-readministrar el medicamento.

• Las pacientes deben ser advertidas de que el medroxiprogesterona suspensión inyectable no las protege contra la infección por el VIH (SIDA) u otras enfermedades transmitidas sexualmente

Ginecología

• Cáncer de mama: Se ha reportado que el uso de la combinación de estrógeno/progestina por mujeres posmenopáusicas, aumenta el riesgo del cáncer de mama. Los resultados de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, el estudio WHI, y estudios epidemiológicos, han reportado un riesgo aumentado de cáncer de mama en las mujeres que toman las combinaciones de estrógeno/progestina como TH durante varios años. En el estudio de estrógenos equinos conjugados (CEE) más acetato de medroxiprogesterona (medroxiprogesterona) del WHI, y en estudios de observación, el exceso del riesgo aumentó con la duración del uso. Se ha reportado que el uso de estrógeno más progestina, resulta en el aumento de las mamografías anormales, lo cual requiere investigación adicional.

• Trastornos cardiovasculares: Los estrógenos, con o sin progestina, no se deben usar para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Varios estudios prospectivos aleatorizados, sobre los efectos a largo-plazo de un régimen combinado estrógeno/progestina en mujeres posmenopáusicas, reportó un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares, tales como infarto del miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso.

– Enfermedad de la arteria coronaria: No existe evidencia de estudios controlados aleatorizados, de algún beneficio cardiovascular por el uso continuo de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (medroxiprogesterona). Dos estudios clínicos grandes [el WHI CEE/medroxiprogesterona y el estudio el corazón y el reemplazo estrógeno/progestina (HERS)], evidenciaron un riesgo de morbilidad cardiovascular posiblemente aumentado durante el primer año de uso, sin ningún beneficio en términos generales.

En el subestudio CEE/medroxiprogesterona del WHI, se observó un riesgo aumentado de eventos de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) (definidos como infartos del miocardio no-fatales y muerte por CHD) en las mujeres que recibían CEE/medroxiprogesterona, en comparación con las mujeres que recibían placebo (37 vs. 30 por 10 000 personas-años). El aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (VTE) se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de observación.

– Accidente cerebrovascular: En el mismo subestudio del WIH, se observó un riesgo aumentado de accidentes cerebrovasculares en las mujeres que recibían CEE/medroxiprogesterona, en comedroxiprogesteronaración con las mujeres que recibían placebo (29 vs. 21 por 10 000 personas-años). El aumento del riesgo se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de observación.

– Tromboembolismo venoso: La HT está asociada con un riesgo relativamente alto de desarrollar tromboembolismo venoso (VTE), es decir, una trombosis en una vena profunda o embolismo pulmonar. En el subestudio CEE/medroxiprogesterona del WHI, se observó una frecuencia 2-veces mayor de VTE, incluyendo trombosis en una vena profunda y embolismo pulmonar, en las mujeres que recibían CEE/medroxiprogesterona, en comparación con las mujeres que reci-bían placebo. El aumento del riesgo se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de observación.

• Demencia: La combinación de datos del estudio compilación de iniciativas por la salud de la mujer (Women’s Health Initiative Memory Study, estudio WHIMS), estudios clínicos), un subestudio del WHI para CEE-solo y CEE/medroxiprogesterona, llevó a reportar un riesgo aumentado de desarrollo probable de demencia y de deterioro cognitivo (MCI), en mujeres posmenopáusicas de 65 años o más. No se recomienda el uso de TH para prevenir la demencia o el MCI en la mujer.

• Cáncer ovárico: El subestudio CEE/medroxiprogesterona del WHI, reportó que el uso de estrógeno más progestina aumentó el riesgo de cáncer ovárico, pero dicho aumento del riesgo no fue estadísticamente significativo.

• Recomendación de antecedentes y examen físico: Antes de iniciar cualquier terapia hormonal, se debe tomar una historia médica y familiar completa. Los exámenes físicos pretratamiento y periódicos, se deben referir especialmente a la presión sanguínea, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo una citología cervical.

Ginecología-Formulaciones inyectables

• Una anovulación prolongada, con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos, puede seguir a la administración de inyecciones de dosis única o múltiples del medroxiprogesterona.

Oncología

• El medroxiprogesterona puede producir síntomas cushingoides.

• Algunos pacientes recibiendo medroxiprogesterona, pueden presentar una función adrenal suprimida. El medroxiprogesterona puede disminuir los niveles sanguíneos de la ACTH y la hidrocortisona.

• El médico/laboratorio, deben ser informados de que, además de los biomarcadores mencionados en advertencias y precauciones para todas las formulaciones y usos, el uso del medroxiprogesterona en las indicaciones oncológicas puede causar también insuficiencia adrenal (disminución de la respuesta del eje pituitario-adrenal), durante el examen con metirapona. Por lo tanto, la capacidad de la corteza adrenal para responder a la ACTH, se debe demostrar antes de administrar la metirapona.

Oncología–Formulaciones inyectables: Una anovulación prolongada, con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos, puede seguir a la administración de inyecciones de dosis única o múltiples del medroxiprogesterona.

Formulaciones orales y formulaciones parenterales de dosis alta (p. ej., uso oncológico en mujeres premenopáusicas)

Disminución en la densidad mineral ósea: No existen estudios de los efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO), del medroxiprogesterona administrado oralmente o del medroxiprogesterona administrado parenteralmente en dosis altas (p. ej., para uso oncológico).

Sin embargo, un estudio clínico de mujeres adultas con posibilidad de quedar embarazadas, recibiendo medroxiprogesterona IM, 150 mg cada 3 meses para contracepción, demostró una disminución promedio de 5,4% en la DMO de la columna lumbar en el transcurso de 5 años, con una recuperación por lo menos parcial de esta pérdida ósea, durante los dos primeros años siguientes a la discontinuación del tratamiento. Un estudio clínico similar del medroxiprogesterona en adolescentes, 150 mg IM cada 3 meses para contracepción, evidenció disminuciones similares en la DMO, que también fueron más pronunciadas durante los dos primeros años de tratamiento y que de nuevo fueron al menos parcialmente reversibles, cuando se discontinuó la terapia.

Las disminuciones séricas de estrógeno pueden resultar en una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en una mujer premenopáusica y pueden aumentar el riesgo de que desarrolle osteoporosis en su vida posterior.

Se recomienda que todas las pacientes mantengan una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

En algunas pacientes que usen el medroxiprogesterona a largo-plazo, podría ser apropiada una evaluación de la DMO.

Estudios sobre densidad mineral ósea

• Cambios en la DMO en las mujeres adultas: En un estudio clínico controlado de mujeres adultas usando MPA (medroxiprogesterona) inyectable (150 mg IM) hasta por 5 años para contracepción, se evidenció una disminución promedio de la DMO en la columna dorsal y la cadera de 5-6%, en comparación con ningún cambio significativo en la DMO en el grupo control. La caída de la DMO fue más pronunciada durante los primeros dos años de uso, con descensos menores en los años subsiguientes. Se observaron cambios promedios de la DMO en la columna lumbar de –2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% and –5,38% después de 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente. Las disminuciones promedios en la DMO de la cadera total y el cuello femoral, fueron similares. Después de suspender el uso de la MPA inyectable (150 mg IM), se produjo una recuperación parcial de la DMO, hacia los valores de línea-base, durante el período de 2-años post-tratamiento. Una duración más prolongada del tratamiento, se vio asociada con una recuperación menos rápida de la DMO.

• Cambios en la DMO en las adolescentes (12-18 años): Los resultados preliminares de un estudio clínico abierto en progreso, del MPA inyectable (150 mg IM cada 12 semanas hasta por 5 años), en hembras adolescentes (12-18 años) para contracepción, también evidenciaron que el uso del MPA IM se asoció con una caída significativa de la DMO desde línea-base. La disminución promedio de la DMO en la columna lumbar, fue de 4,2% después de 5 años; las medias para las disminuciones de la cadera total y del cuello femoral fueron 6,9% y 6,1%, respectivamente, después de 5 años. En contraste, en la mayoría de las adolescentes la densidad ósea aumentará significativamente, durante este período del crecimiento subsiguiente a la menarquia. Los resultados preliminares de un pequeño número de adolescentes, han mostrado una recuperación parcial de la DMO durante el período de seguimiento de 2-años (ver Pérdida de la densidad mineral ósea).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La suspensión estéril y acuosa de DEPO-PROVERA deberá ser agitada vigorosamente antes de su uso para asegurar que la dosis administrada representa una suspensión uniforme del medicamento.

Anticoncepción (supresión de la ovulación)

• Intramuscular, 150 mg cada 3 meses.

Nota: El dosaje no necesita ser ajustado por peso corporal en pacientes que pesen menos de 90 kg pero la dosificación no ha sido estudiada en pacientes que pesen más de 90 kg. Se recomienda que la primera inyección sea dada durante los primeros 5 días, luego del inicio del periodo menstrual normal; dentro de los 5 días post parto si no hay lactancia y si hay lactancia a las 6 semanas post parto. Un médico deberá determinar que la paciente no está embarazada si se reinicia luego de más de 13 semanas del intervalo.

Endometriosis: Existen muchos esquemas de dosaje recomendado:

• Intramuscular, 50 mg una vez a la semana por al menos 6 meses.

• Intramuscular, 100 mg cada 2 semanas por al menos 6 meses.

• Intramuscular, 150 mg cada 3 meses por al menos 6 meses.

Debe ser establecido que el retorno de la ovulación puede retrasarse después de esta terapia debido a las propiedades de depósito de este fármaco.

Carcinoma endometrial y renal:

• Inicial: Intramuscular, 400 mg a 1 gramo una vez por semana hasta que suceda la mejoría y la estabilización.

• Mantenimiento: Intramuscular, 400 mg o más una vez por mes.

Cáncer mamario:

• Inicial: Intramuscular, 500 mg al día por veintiocho días.

• Mantenimiento: Intramuscular, 500 mg dos veces por semana.

Nota: La mejoría puede no ser evidente por ocho a diez semanas de terapia para carcinoma de endometrio o mama. Sin embargo, el tratamiento debe ser descontinuado cuando hay evolución rápida de la enfermedad en cualquier momento durante la terapia.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTO): No se han reportado casos de intoxicación aguda con el uso de DEPO-PROVERA.

PRESENTACIÓN: DEPO-PROVERA 150 mg (medroxiprogesterona acetato) se presenta en jeringa prellenada descartable o vial conteniendo 1 ml. de suspensión inyectable de 150 mg/mL.

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